文章来源：中华内分泌代谢杂志, 2020,36(12) : 995-1002.
作者：中华医学会内分泌学分会
GH通过GH/胰岛素样生长因子1(IGF-1)轴发挥生理作用，促进生长发育，对机体各器官组织产生广泛影响。GH能促进骨、软骨、肌肉和其他组织细胞的分裂增殖和蛋白质合成，从而加速骨骼和肌肉的生长发育；GH还能调节物质代谢，对蛋白质代谢具有促进作用，总效应是合成大于分解，同时促进脂肪分解，并抑制外周组织摄取和利用葡萄糖，从而升高血糖。此外，GH作为机体重要的应激激素之一，参与机体的应激反应。
成人GHD临床表现为瘦体重减少、脂肪量增加、血脂异常、心脏功能障碍、早期动脉粥样硬化、肌肉力量和运动能力降低、骨密度降低、胰岛素抵抗和生活质量受损。其临床特征因起病年龄、病程、GH缺乏的严重程度和病因差异而表现不同。存在多种垂体激素缺乏时，可伴有其他垂体激素缺乏的临床表现。成人长期缺乏GH会引起如下改变。
(一)代谢紊乱
成人GHD患者存在脂代谢紊乱，包括血脂谱异常和脂肪向心性分布，表现为内脏脂肪增多，总胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平升高，还可表现为骨骼肌和瘦体重减少，容易发生胰岛素抵抗[12,13]。国内回顾性研究发现，未接受治疗的成人GHD患者其总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇和空腹血糖水平显著高于接受低剂量GH治疗者[14]。
(二)心脑血管风险增加
成人GHD患者表现为颈动脉和股动脉粥样硬化斑块数量增多、颈动脉内膜中层厚度增加、颈动脉硬度增加、主动脉扩张性降低、左心室质量减少、射血分数下降以及左心室舒张期充盈异常。成人GHD患者存在脂代谢紊乱和胰岛素抵抗，这些均与心脑血管疾病的发生和致死率增加有关[13]。早期流行病学调查显示，与正常人群相比，成年期垂体功能减退症患者心脑血管疾病的发生率和致死率增加，其中大部分患者伴有成人GHD，从而推测未经治疗的GHD状态是心血管死亡增加的主要原因之一[15]。
(三)骨量减少或骨质疏松症
成人GHD患者存在骨量减少、骨密度下降和骨折风险增加，原因尚不清楚。儿童期发病和成人期发病的GHD患者与性别年龄匹配的正常对照组相比均存在骨量减少，以儿童期发病患者成年期骨量减少和成人期发病患者骨折风险增加为特点[16]。
成人GHD发病年龄对骨量减少的严重程度有着重要影响。约20%成人期发病的GHD患者和35%儿童期发病的GHD患者的骨密度T值为-2.5 SDS或更低。无论成人GHD发生于成人期还是儿童期，30岁以下患者的骨量减少最严重，30～45岁骨量减少程度次之，而60岁以上与正常人群无显著差异。成人GHD的严重程度与骨量减少程度呈正相关。成人GHD骨折风险为正常对照人群的2～5倍[4]。生长激素治疗可提高骨密度和降低骨折风险[17]。
(四)生活质量降低
通常采用自我评定调查问卷的方式对生活质量进行评估[4,16]。研究表明，儿童期和成人期发病的GHD患者生活质量低于正常人群，表现为体力和精力下降，对体型不满及记忆力下降，情绪易低落，肌肉力量下降和运动能力降低[16]。成人期发病的GHD患者生活质量受损情况往往比儿童期发病者更严重[18]。
(一)筛查
成人GHD临床表现往往呈非特异性，对有下丘脑/垂体疾病史患者应考虑存在GHD的可能性。存在下列情况时推荐进行筛查：患有器质性下丘脑-垂体疾病；曾接受下丘脑-垂体部位手术或放射性治疗；颅脑外伤；有证据显示其他垂体激素缺乏[4](图1)。
图1 成人GHD诊断流程
(二)诊断
1．GH和IGF-1测定：
随机血清GH和IGF-1水平不建议单独用于成人GHD诊断[1]。这是由于GH分泌呈脉冲式，正常成人30岁以后GH分泌呈指数下降，每10年下降约14%[19]。GH和IGF-1分泌受多种因素影响，如垂体轴功能、年龄、性别和体重指数(body mass index, BMI)等都会影响GH水平；而血清IGF-1水平可因营养不良、控制不佳的糖尿病、肾衰竭和慢性肝病等慢性消耗性疾病影响而降低，因此不单独使用随机GH或IGF-1来确诊成人GHD，仅用于筛查可疑GHD患者[1]。
当IGF-1水平≥0 SDS时，成人GHD存在的可能性较低，对临床疑似患者建议长期随访。对IGF-1水平<0 SDS的临床疑似患者进行GH激发试验有助于确认成人GHD的存在。值得注意的是，对临床高度疑似者(如孤立性GHD伴垂体发育不全或异位神经垂体及颅脑放疗史)，检测准确性更高；对临床低度疑似者[如磁共振成像(MRI)未见鞍区异常且无其他垂体激素缺乏]，必要时需行2种不同GH激发试验进行确诊[1]。
2．GH激发试验：
对临床怀疑成人GHD者进行评估确认，有助于确认是否启动GH替代[1]。
(1)适用人群和试验时机：临床医生应结合患者病史和临床表现进行综合评估，对疑似GH缺乏的患者进行GH激发试验。对器质性下丘脑-垂体疾病患者，存在≤2种垂体激素缺乏(pituitary hormone deficiencies)伴IGF-1水平<0 SDS时不能直接诊断成人GHD，建议进行GH激发试验以明确[1]。
其他垂体激素替代过度或不足可能会影响激发试验结果，因此激发试验宜在患者其他垂体激素稳定替代、病情稳定或全身情况允许的情况下进行[1]。
儿童期发病的GHD患者达到终身高后，除具有明确下丘脑-垂体轴遗传缺陷、下丘脑-垂体结构性脑缺陷导致的体内多种激素缺乏或不可逆转的器质性病变外，需在停用重组人生长激素(recombinant human growth hormone, rhGH)治疗至少1个月后，进行IGF-1检测或GH激发试验来重新评估。IGF-1≥0 SDS的特发性的孤立性GHD患者可能在过渡期GH分泌趋于正常，不建议重复进行激发试验；IGF-1<0 SDS者需再行激发试验以明确诊断[1]。
颅脑损伤和蛛网膜下腔出血会导致GH暂时缺乏，建议应在至少12个月后进行GH激发试验。颅脑放疗后GH状态会随着时间变化，取决于放疗剂量。患者年龄越小，放疗间期越长，放疗剂量越高，则治疗后发生GHD的概率也越大。如放疗剂量超过40 Gy，发生GHD概率超过50%[20]。鉴于儿童颅脑放疗会增加GHD发生风险，对初次测定GH无缺乏的患者，建议在过渡期或成人期再次进行激发试验，以排除迟发型GHD[1]。
既往认为，3种或3种以上垂体激素缺乏是GHD强有力证据。对于器质性下丘脑-垂体疾病存在多种垂体激素缺乏(multiple pituitary hormone deficiencies；≥3种)伴IGF-1水平降低(<-2.0 SDS)、下丘脑-垂体轴遗传缺陷、下丘脑-垂体结构性脑缺陷的患者，不建议进行激发试验。对存在上述情况的过渡期患者，无须重复激发试验，可直接确诊为过渡期GHD或成人GHD[1]。
(2)激发药物：激发试验药物包括胰岛素、胰升糖素、精氨酸(arginine)、生长激素释放激素(growth hormone-releasing hormone, GHRH)、马西瑞林(macimorelin)等。利用单一药物或组合可用于诊断成人GHD。
GH激发试验方法包括胰岛素耐受试验(insulin tolerance test, ITT)、GHRH＋精氨酸联合激发试验、精氨酸激发试验、胰升糖素激发试验(glucagon stimulation test, GST)以及马西瑞林激发试验等。由于GHRH及马西瑞林国内无法获得，国内诊断成人GHD的主要激发试验方法为ITT和GST。
(3)激发试验：ITT是成人GHD诊断的金标准，建议采用GH峰值5 μg/L作为诊断切点。ITT应用受限情况下，建议采用GST或马西瑞林替代[1](表1)。
◆ITT：敏感性高，因ITT诱发低血糖，不建议用于老年人、心脑血管疾病及癫痫患者[1]。推荐ITT胰岛素剂量为0.1～0.15 IU/kg，血糖<2.2 mmol/L(或血糖<2.6 mmol/L且低于基础值的50%)定义为诱发有效低血糖；用药后45 min若最低血糖未满足上述条件，需要追加胰岛素(0.3 IU/kg)再次激发，并重新记录激发时间。超重或肥胖患者由于存在胰岛素抵抗，单次激发易失败，往往需要追加胰岛素，增加了延迟性低血糖的风险[21]。
ITT试验优化：上海交通大学医学院附属瑞金医院内分泌代谢病团队通过口服糖耐量试验，测定0、30、60、120和180 min的血糖及血清胰岛素水平，计算稳态模型评估的胰岛素抵抗指数、胰岛素敏感指数、葡萄糖曲线下面积、胰岛素释放曲线下面积[AUCINS, AUCINS＝0.5×(空腹胰岛素＋180 min胰岛素)＋60 min胰岛素＋120 min胰岛素]，发现胰岛素曲线下面积和BMI是ITT中胰岛素剂量的独立影响因素。进而提出了ITT试验优化剂量系数：γ＝-0.034＋0.000 176×AUCINS＋0.009 846×BMI，得出优化后的个体化胰岛素激发剂量，从而提高ITT胰岛素诱发低血糖的成功率。若用药后45 min内未激发低血糖，则需追加上述胰岛素注射剂量的2倍，并重新记录激发时间[22]。随后，通过随机对照研究对该胰岛素优化剂量公式进行验证，建立了瑞金ITT标准，并推动其在全国22家中心开展。
ITT胰岛素注射剂量公式：胰岛素注射剂量＝体重×γ；即胰岛素注射剂量(IU)＝体重×{-0.034＋0.000 176×[0.5×(空腹胰岛素＋180 min胰岛素)＋60 min胰岛素＋120 min胰岛素]＋0.009 846×BMI}[22]。
◆GST：重复性好，安全性佳，已成为ITT的常用替代方法；但试验持续时间长(3～4 h)，需肌内注射，常伴恶心呕吐等[23]。GH分泌峰值随着BMI的增加而降低，因此推荐不同BMI人群采用不同的GH诊断切点：对BMI<25 kg/m2，或BMI 25～30 kg/m2且临床高度怀疑成人GHD患者，建议采用3 μg/L作为切点。对BMI>30 kg/m2，或BMI 25～30 kg/m2且临床低度怀疑时，建议采用1 μg/L作为切点[1]。
◆马西瑞林激发试验：马西瑞林是一种ghrelin类似物，空腹口服给药约60 min后GH释放达峰值。2017年12月美国食品药品监督管理局(FDA)批准将马西瑞林激发试验用于诊断成人GHD，选择2.8 μg/L作为GH切点。目前，尚不清楚超重和肥胖患者是否需要根据BMI调整马西瑞林激发试验的GH峰值切点[1]。马西瑞林作为口服制剂，简便快速，耐受性好，无低血糖风险等优点，但有轻度味觉障碍及QT间期延长的风险[24]。
(一)成人GHD治疗目标
治疗目标包括：升高IGF-1水平，使其达到正常人群的性别年龄匹配的参考范围(-2.0～2.0 SDS)，改善成人GHD患者临床症状，减少相关并发症。
(二)成人GHD治疗适用人群
rhGH治疗成人GHD可能带来诸多获益，如改善骨骼完整性、生活质量、身体成分、运动能力及一系列心血管指标等[4]。对过渡期GHD患者推荐重新评估GH水平，对持续GH缺乏者在成人期继续进行治疗，对GH充足的患者实施长期监测，以期成年后获得身体成分、骨骼健康、生活质量和脂质代谢的长期改善[1]。
有恶性肿瘤病史(基底细胞癌或鳞状细胞皮肤癌除外)，以及活跃增殖性或严重非增殖性糖尿病视网膜病变的患者不建议进行rhGH治疗。对有强肿瘤家族史患者，谨慎采用rhGH治疗。对有rhGH治疗意愿伴癌症史的成人GHD患者，治疗选择需谨慎，在癌症缓解至少5年且与患者肿瘤专科医生充分沟通讨论后才决定是否起始低剂量rhGH治疗[1]。因缺乏安全性数据，不建议成人GHD孕妇在妊娠期间使用rhGH[1]。
(三)成人GHD治疗方法
1．药物种类：
目前治疗成人GHD的rhGH根据用药频次分为短效(1次/d)和长效(1次/周)。根据剂型分为粉剂和水剂。短效rhGH需每日注射，是治疗依从性差的主要因素之一。长效rhGH每周1次的用药频次有助于改善用药依从性[1]。常见长效rhGH包括五大类：贮库制剂、聚乙二醇化分子、前体药化合物、与白蛋白非共价结合的GH分子及GH融合蛋白。聚乙二醇重组人生长激素(PEG-rhGH)是长效GH水剂，于2014年在国内上市，积累了大量儿童GHD疗效及安全性数据[25]。目前，PEG-rhGH治疗成人GHD的Ⅱ期临床试验正在进行中。
2．治疗方案：
成人GHD推荐不依赖于体重的个体化rhGH治疗方案，采用IGF-1作为剂量调整的指标[1]。推荐rhGH治疗从低剂量起始，逐渐增加剂量使IGF-1水平维持在与性别年龄匹配的参考范围内(-2.0～2.0 SDS)，综合IGF-1水平、临床反应和耐受性进行调整[1,4](表2、表3)。考虑到IGF-1的检测差异，在诊断和随访整个评估过程中宜采用相同的检测方法。
(1)初始剂量：初始治疗剂量选择与体重无关，推荐结合年龄、性别及合并用药情况[4]。对<30岁的非糖尿病患者，推荐rhGH初始剂量为0.4～0.5 mg/d时可能获益；对30～60岁患者，推荐初始剂量为0.2～0.3 mg/d；对年龄>60岁、肥胖、糖尿病和糖耐量异常患者(包括既往妊娠期糖尿病)，推荐初始剂量为0.1～0.2 mg/d[1]。过渡期GHD患者重新开始rhGH治疗时，起始剂量可考虑采用原使用剂量50%[1]。
(2)剂量调整：治疗起始后每隔1～2个月进行随访，根据IGF-1水平、临床反应和耐受性等情况，按0.1～0.2 mg/d逐步增加rhGH剂量，达到维持剂量后可适当延长随访间隔。对年龄>60岁和其他合并疾病(如糖尿病)患者，推荐随访时间间隔更短，剂量增加幅度更小[1]。避免使用高剂量rhGH，以尽可能降低不良反应的发生。30例成人GHD治疗研究发现，治疗后IGF-1处于正常高值(1.0～2.0 SDS)患者与正常低值(-2.0～-1.0 SDS)者相比，腰围更小(P＝0.05)，生活质量更高(P＝0.04)；随着IGF-1水平升高，肌痛比例增加，而IGF-1水平越低，全身疲劳感越明显。因此，如何确定合适且个体化的IGF-1目标水平仍需进一步研究明确[26]。
特殊情况调整：垂体瘤术后所致GH缺乏是成人GHD主要病因，往往合并多种垂体激素缺乏。应用rhGH时需考虑与其他垂体替代激素的相互作用[16]，起始rhGH治疗后应密切监测其他垂体激素水平，可能需要调整剂量。下丘脑-垂体肿瘤术后肿瘤残留的患者应在基线进行MRI评估，如考虑rhGH治疗需在此期间定期随访MRI[1]。
◆合并隐匿性肾上腺皮质功能减退症：11β-羟基类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)是催化无活性皮质酮转化为活性皮质醇最重要的酶，IGF-1抑制11β-HSD1活性，rhGH治疗后可加重部分患者肾上腺皮质功能减退的临床症状。rhGH治疗期间需要密切随访，必要时调整糖皮质激素剂量[27]。
◆合并甲状腺功能减退症：GH增加T4向T3转化，可能加重甲状腺功能减退患者的临床症状。rhGH治疗期间需定期随访甲状腺功能，必要时调整甲状腺激素替代剂量[28]。
◆雌激素治疗的女性患者：治疗时需考虑雌激素的剂量及给药途径；如雌激素给药途径由口服改为经皮时，可适当减少rhGH剂量。这可能是由于口服雌激素给药会抑制肝脏IGF-1产生，使IGF-1水平下降[29]。
◆睾酮治疗的男性患者：睾酮可通过调节GH分泌振幅促进GH分泌，故对使用睾酮治疗的成人GHD患者，可能需要降低rhGH剂量[30]。
(3)治疗疗程与不良反应：rhGH治疗的最佳持续时间尚不清楚。接受rhGH治疗的患者如在生活质量、身体成分及骨密度有客观改善时，可考虑继续治疗。治疗12～18个月后无主观和客观获益时，可与患者讨论停止治疗。治疗中断的患者推荐继续随访6个月，一些患者可能因rhGH治疗期间生活质量更佳，而考虑恢复治疗[1]。rhGH治疗只要适合患者可考虑长期使用，不同年龄段使用剂量按患者当时情况而定[1,4,16]。
不良反应主要与水钠潴留有关，通常在rhGH治疗开始和剂量增加期间出现，大多数可通过减量或停药减轻。推荐肥胖和老年患者使用较低剂量的rhGH[1]。
rhGH治疗可改善成人GHD患者临床症状及减少相关并发症的发生。
(一)改善身体组分与运动能力
rhGH治疗对成人GHD患者身体成分和运动能力具有显著临床获益[4]。GH能增强脂解作用，显著降低皮下及内脏脂肪组织含量，临床获益可从初始治疗6个月开始延续至治疗结束。肌肉合成增加可增强体力，改善运动能力。成人GHD患者瘦体重有所下降，治疗后瘦体重会增加，肌肉质量和握力也会恢复[4]。近期研究观察到，rhGH治疗可改善患者身体组分和运动能力。964例成人GHD患者经rhGH治疗4年后，年轻患者(28～47岁)BMI增长与正常人群相似，中老年患者(48～67岁)BMI增长明显偏低；在全年龄组中，正常人群腰围平均增加了约4 cm，而成人GHD患者腰围几乎没有变化，2组间存在显著差异[31]。
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(二)降低心血管风险
rhGH治疗可改善成人GHD患者多种心血管功能及代谢指标(包括内皮功能、炎症性心血管生物标志物、脂蛋白代谢、颈动脉内膜中层厚度和心肌功能等)，尽管有增加胰岛素抵抗的风险[4]。回顾性研究显示，与正常对照人群相比，未行rhGH治疗的成人垂体功能减退症患者的死亡率、心肌梗死和脑血管事件发生率均增加；前瞻性研究发现，长期rhGH治疗(平均疗程5年)的成人垂体功能减退症患者的死亡率与正常对照人群相似，心肌梗死发生率下降[32]。rhGH治疗还能改善血脂水平、促炎细胞因子、左心室质量、心室间隔、舒张功能和每搏输出量指数等[33,34,35,36,37,38,39,40]。
(三)增加骨骼质量
成人GHD患者存在骨密度降低和更高的骨折风险。rhGH治疗可显著改善骨骼质量，增加骨密度，然而效果受性别、年龄和治疗时间的影响。治疗12个月后双能X线骨密度仪(DXA)测量的骨密度未见明显增加，18～24个月后骨密度可增加4%～10%。rhGH治疗对髋部骨密度的影响可能于5年后趋于平稳，总骨密度于治疗10年后可继续增加。骨量减少患者采用rhGH联合双膦酸盐治疗可降低骨折风险[4]。然而，仍需大规模研究来评估治疗对骨折风险的影响[4]。
(四)提高生活质量
rhGH治疗可提高成人GHD患者生活质量，改善情绪和精神状况，增强自信心[4]。一些研究表明，rhGH治疗6个月后，生活质量可得到改善[16]。也有研究发现，生活质量水平在rhGH治疗最初3个月内得到改善，大部分改善在治疗1年内发生[4]。与未经治疗患者相比，接受rhGH治疗者的某些生活质量指标可持续获益[41]。生活质量的改善程度通常与初始病情程度呈正相关，与IGF-1水平改善程度无关，与GHD病因不相关[42,43,44,45,46,47]。
(一)糖代谢紊乱
伴有糖尿病、肥胖以及有妊娠期糖尿病或糖尿病家族史的成人GHD患者，在治疗起始和维持阶段使用低剂量rhGH(0.1～0.2 mg/d)更恰当[16]。如治疗期间被诊断为糖尿病或存在糖尿病，加用和(或)调整降糖药物，并采用小剂量rhGH治疗[4]。如治疗期间糖尿病恶化，需要增加降糖药物剂量，或停止rhGH治疗并在考虑恢复rhGH治疗前优化降糖方案[1]。目前，rhGH治疗对糖尿病发生的整体影响尚不清楚[48,49,50]。
(二)肿瘤再生/复发
基于GH和IGF-1已知的促生长作用，理论上恶性肿瘤风险是成人GHD治疗中一个值得重视的问题。在美国FDA批准成人使用rhGH替代治疗中，将活动性恶性肿瘤列为禁忌证[1]。在成人rhGH替代治疗开展20多年后，无明确证据表明成人rhGH替代治疗会增加恶性肿瘤风险或加速下丘脑-垂体区域肿瘤的复发。HypoCCS(Hypopituitary Control and Complications Study)数据库回顾性分析了原发肿瘤的发生风险及垂体腺瘤和颅咽管瘤的复发率：平均4.8年随访中，经rhGH治疗和未经治疗患者间的癌症发生风险(乳腺癌、前列腺癌和结肠直肠癌等)无显著差异；经rhGH治疗和未经治疗的垂体腺瘤和颅咽管瘤患者的肿瘤复发风险也无显著差异[51]。然而，出于安全监测的目的，仍应继续进行长期监测和标准癌症筛查。目前，尚无数据表明rhGH治疗与导致或加速垂体区肿瘤复发有关；因此，建议对垂体瘤患者进行长期监测，无论这些患者是否接受rhGH治疗[1]。
目前，还没有专门针对癌症患者关于癌症治疗与起始rhGH治疗间最佳间隔的研究。决定启动rhGH治疗时，需要考虑的因素包括原发肿瘤类型、整体肿瘤预后、复发风险、GHD严重程度以及患者目标等。对有rhGH治疗主动意愿且伴肿瘤史的成人GHD患者，治疗选择需个体化，在肿瘤缓解至少5年且与患者的肿瘤专科医生充分沟通讨论后才可决定是否起始低剂量rhGH治疗[1]。对于颅咽管瘤患者，需手术或放疗后至少随访1年无肿瘤复发证据，才可以考虑rhGH治疗，在治疗前和治疗过程中均应仔细监测肿瘤进展及有无复发迹象。对经治疗后仍有肿瘤残留的颅咽管瘤患者，rhGH治疗的确切预后并不十分清楚，推荐在残余颅咽管瘤稳定1年不再增大后，综合考虑再决定[52]。
制订治疗方案后应定期随访临床症状、体重、身高、BMI、腰围、臀围、血压、脂代谢、糖代谢、IGF-1、垂体功能、骨代谢指标、骨密度、生活质量问卷评估等(表4)。
推荐进入稳定期后每6～12个月监测血清IGF-1、空腹血糖、HbA1C、血脂、BMI、腰围、腰臀比、甲状腺功能等，必要时评估整个下丘脑-垂体-肾上腺轴；每隔12个月采用生活质量问卷评估生活质量。随访时间间隔需根据患者临床情况进行调整。起始rhGH治疗前，应完善骨代谢指标和骨密度，若DXA扫描异常，应每隔2～3年复查。鞍区肿瘤术后有残留的患者，应在rhGH治疗前及治疗后定期复查MRI[1]。对过渡期GHD患者，还应随访身高变化。成年GHD罹患心血管疾病和死亡风险增加，rhGH治疗是否能减轻相关风险缺乏长期前瞻性对照临床试验数据，治疗期间应考虑随访血脂、血压、心率、心电图、心超和颈动脉多普勒检查等心血管指标。
牛牛的点评在这里：人生只有一次，健康是无价的，了解GH对人体的帮助，付诸行动从现在做起吧，巨大崭新的市场，空白的竞品和卓越的团队等于巨大的商业价值，目前生长激素国内仅仅金赛获批AGHD，成人适应症，配套的网络和渠道下沉深度覆盖大部分省部级城市，这个崭新的业务卖方和买方机构你们是不是也要仔细看一下！
