文章来源：“凯莱英药闻”微信公众号
2020年以一个RNA病毒开篇，以一款mRNA疫苗收场，至少从临床试验结果来看，mRNA疫苗在新冠病毒预防方面首次登场便大放异彩，因此有人将今年定义为mRNA技术的元年。mRNA药物开发过程中的主要技术门槛在于稳定性和递送，如果相关难点能够得以解决，再加上mRNA能够合成任意一种蛋白质的潜力，除用于预防传染病外，其也可作为蛋白质补充或替代疗法治疗其他疾病；另外，由于癌症基因测序和抗原表位发现等技术的发展，mRNA也可针对肿瘤患者进行个性化治疗。因此，mRNA药物在传染病预防、癌症和包括罕见病在内的多种疾病治疗领域均有巨大的应用潜力。
肿瘤治疗
mRNA肿瘤疫苗可分为两类，包括基于树突状细胞（DC）给药的mRNA疫苗和直接注射的mRNA疫苗。DC疫苗通过体外转录获得mRNA，转染至DC后，mRNA在细胞质中翻译形成抗原从而激活DC，将激活的DC注入人体以激发免疫系统应答，达到杀死肿瘤细胞的目的。直接注射的mRNA疫苗则是以粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF）作为佐剂，将编码相关抗原的mRNA注射入患者体内，从而刺激机体产生抗体，抑制肿瘤细胞生长。目前在mRNA肿瘤疫苗开发领域进展较快的企业主要是Moderna、BioNTech和CureVac。
治疗肿瘤mRNA药物中后期管线
BNT-112
BNT-112是一款基于mRNA的肿瘤疫苗，由5个表达肿瘤相关抗原（RBL038、RBL039、RBL-040、RBL-041和RBL-045）的RNA组成。使用FixVAC平台的脂质体技术，通过静脉内给药治疗转移性去势抵抗性前列腺癌。BNT-112与cemiplimab和/或醋酸戈舍瑞林联用的I/II期临床试验于2019年7月启动。
BNT-113
BNT-113由BioNTech和安斯泰来子公司Ganymed开发。BNT-113是一款使用脂质体包裹的mRNA疫苗，编码HPV-16衍生的E6和E7修饰序列，针对HPV16+癌症，包括头和颈部鳞状细胞癌、子宫颈癌、阴茎肿瘤、肛门肿瘤、转移性头颈鳞状细胞癌（HNSCC）、口腔肿瘤、咽部肿瘤和喉头肿瘤。2018年4月启动了I/II期临床研究，后计划于2020年下半年开展针对HPV+头颈癌的II期临床试验，以及BNT-113联合Keytruda治疗不可切除的复发或转移性HPV16+头颈部鳞状细胞癌的II期临床试验。
RG-6180
RG-6180由基因泰克和BioNTech联合研发，使用了BioNTech的IVACMUTANOME平台。RG-6180是一款基于mRNA的个性化癌症疫苗，编码患者肿瘤中特定的肿瘤新抗原，用于静脉内给药治疗实体瘤，包括黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、胰腺癌和结直肠癌。2017年10月，开展了RG-6180单药或与阿特珠单抗联合用于局部晚期或转移性实体瘤（包括黑色素瘤、非小细胞肺癌、膀胱癌、结肠直肠癌、三阴性乳腺癌、肾癌和头颈癌）的Ia/Ib期临床，评估RG-6180的安全性和药代动力学。今年公布的数据显示，大多数不良事件（AE）为1-2级，最常见的是输注相关反应、细胞因子释放综合征、疲劳、恶心和腹泻，发生在≥15％的患者中。总缓解率为8％，1名患者实现完全缓解，49％的患者达到疾病稳定。2019年1月，RG-6180联合帕博利珠单抗用于晚期黑色素瘤一线治疗的II期临床试验启动。2020年又先后开展了治疗2-3期NSCLC以及针对大肠癌患者的II期临床试验。
mRNA-2416
mRNA-2416是一款脂质纳米颗粒包裹的编码人OX40配体的mRNA，采用了Moderna专有的基于脂质的递送系统，用于治疗癌症，包括复发/难治性恶性实体瘤、淋巴瘤和卵巢癌。2017年8月，针对复发/难治性恶性实体瘤或淋巴瘤患者启动了I/II期临床试验。根据2018年11月公布的数据，药物相关不良事件严重程度至少为3级，并有两例严重不良事件，初步分析表明治疗后肿瘤和免疫细胞中OX40L蛋白表达增加。后向FDA申请修改临床试验方案，在I期临床研究中加入治疗晚期卵巢癌的mRNA-2416单药II期队列以及mRNA-2416联合durvalumab的II期扩展队列。今年公布的进一步数据中未报告mRNA-2416相关的4/5级不良事件。14例患者疾病稳定（SD），其中6例SD≥14周，15例患者疾病进展。
mRNA-4157
mRNA-4157由Moderna和默沙东合作开发，使用了Moderna的mRNA疫苗技术。mRNA-4157是一款基于mRNA的个性化疫苗，用于治疗癌症，包括皮肤黑色素瘤。1期临床试验评估了mRNA-4157单药在已切除实体瘤或联合Keytruda在不可切除实体瘤患者中的安全性、耐受性和免疫原性。去年公布的结果显示，单药治疗组中共有11名患者保持75周无疾病状态；联合治疗组的20名患者中，完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展的数量分别为1、5、6和8。后对试验方案进行了修改，增加了17名对PD-1抑制剂耐药的患者队列。根据上个月公布的中期数据，10名HPV-头颈部鳞状细胞癌（HPV- HNSCC）和17名微卫星稳定结直肠癌（MSS-CRC）患者中，肿瘤体积缩小只出现在HPV- HNSCC患者中，未在MSS-CRC患者中发生。在HPV- HNSCC组中，总缓解率（ORR）为50％（5/10），2名患者实现完全缓解（CR），3名患者为部分缓解（PR），中位无进展生存期（mPFS）为9.8个月，疾病控制率（DCR）为90％（9/10）。在未接受过免疫检查点抑制剂治疗的HPV- HNSCC和MSS-CRC患者中，完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展的患者数量分别为2和0、3和0、4和1以及1和16。
NCI-4650
NCI-4650由Moderna与美国国家癌症研究所合作开发，使用了Moderna的mRNA疫苗技术。NCI-4650是一款基于mRNA的个性化疫苗，针对个体患者肿瘤细胞表达的新抗原，用于治疗转移性癌症，包括黑色素瘤、胃肠道和泌尿生殖道癌症。在转移性黑色素瘤、胃肠道和泌尿生殖系统癌症患者中开展的I/II期临床试验中，根据已公布的数据，疫苗主链中17.5％的突变序列可在接种后针对突变肽诱导T细胞应答；mRNA-4650在所有剂量水平上都显示出较好安全性，未报道剂量限制性毒性（DLT）或药物相关严重不良事件。
CV-8102
CV-8102是一款基于RNA的单链非编码TLR-7/8和RIG-1激动剂，使用CureVac的RNAdjuvant技术开发，用于治疗癌症和传染病。2017年9月，开展了I期临床研究，评估CV-8102单药或与PD-1疗法联合用于晚期黑色素瘤、皮肤鳞状细胞癌、头颈部鳞状细胞癌或腺样囊性癌患者。已公布数据显示出一定疗效；安全性方面，在50例晚期实体瘤患者中，单独使用CV-8102或与PD-1药物联用安全且耐受性良好，发生于≥10％患者中的不良事件为发热、疲劳、畏寒、头痛和注射部位疼痛。
BI-1361849
勃林格殷格翰获得授权并与CureVac和Unilfarma合作开发BI-1361849。这是一款基于RNActive技术平台的皮内注射疫苗，包含编码6种肿瘤相关抗原（NY-ESO-1、MAGE-C2、MAGE-C1、survivin、5T4和MUC1）的修饰mRNA，用于治疗非小细胞肺癌（NSCLC）。Ib期临床研究评估了BI-1361849联合局部放疗对IV期NSCLC患者的有效性和安全性（n=26）。最常报告的不良事件（AE）为轻中度注射部位反应和流感样症状，无严重不良事件。完全缓解、部分缓解、疾病稳定和疾病进展的患者数量分别为0、1、12和12。中位无进展生存期和中位总生存期分别为2.9和14个月。总体而言，联合低剂量放疗和标准维持疗法治疗IV期NSCLC，BI-1361849具有良好的耐受性和免疫原性。2017年12月，在美国启动了BI-1361849与durvalumab和tremelimumab联用治疗NSCLC的I/II期临床试验。
mRNAbased immunotherapies
由eTheRNA利用其专有的TriMix技术开发，该公司成立于2013年，是一家比利时生物技术公司，依托专有的mRNA TriMix平台开发免疫疗法以治疗癌症和传染病。这款基于mRNA的免疫疗法包含编码caTLR4、CD40L和CD70蛋白的3种mRNA，其协同工作以最佳方式激活树突状细胞，用于治疗乳腺癌。I/II期试验在三阴性乳腺癌患者中展开。
罕见病治疗
在罕见病治疗领域，进展较快的mRNA药物包括Moderna治疗甲基丙二酸血症（MMA）的mRNA-3704和Translate Bio治疗囊性纤维化（CF）的MRT-5005，已进入2期临床阶段。
治疗罕见病mRNA药物中后期管线
mRNA-3704
mRNA-3704是一款包裹在脂质纳米颗粒（LNP）中编码人甲基丙二酰辅酶A突变酶（MUT）的mRNA疗法，由Moderna利用其N2GL专有制剂技术开发，可使肝脏细胞产生hMUT酶，通过静脉给药治疗甲基丙二酸血症（MMA）。2019年5月，在MMA患者中启动了I/II期临床试验，后对方案设计进行了调整，以加速该药的临床开发。
MRT-5005
Translate Bio成立于2011年，致力于将mRNA转化为治疗性药物。该公司于2016年收购了Shire的MRTTM平台，并利用其开发mRNA疗法候选药物。MRT-5005旨在将编码正常功能的囊性纤维化跨膜电导调节剂（CFTR）蛋白的mRNA通过雾化递送至肺部，用于治疗囊性纤维化（CF）。2018年5月，开展了I/II期临床研究，作为单剂量和多剂量爬坡实验评估MRT-5005用于成人CF患者的安全性和耐受性。2019年7月，公布了12位患者单剂量爬坡试验的中期数据。数据表明，单次给药之后（主要是中等剂量），观察到ppFEV1（一秒钟内的预测强制呼气量百分比）显著增加，而安慰剂组和8 mg剂量组的患者ppFEV1则没有明显改善。给药后的8天内，16 mg剂量组的3名患者和24 mg剂量组的1名患者ppFEV1水平较基线平均最大增幅分别为15.7％和21.4％。低、中等剂量水平下该药耐受性良好。
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