文丨Dine
近年来，BTK抑制剂成为药物研发热门靶点，但赛诺菲却在相关研发上接连受挫。
美东时间6月30日，赛诺菲（Sanofi）宣布，其多发性硬化症（MS）和重症肌无力（MG）候选药物BTK抑制剂tolebrutinib III期研究已被美国FDA暂停，接受治疗不到60天的参与者将停止给药。
BTK属于非受体酪氨酸激酶Tec家族，作为B细胞受体（BCR）信号通路中的关键激酶，在B细胞的分化发育中起到重要的调节作用。BTK参与先天性和适应性免疫反应，是免疫介导性疾病重要的信号分子。
然而，这并非赛诺菲BTK抑制剂首次遇挫。早在去年9月，赛诺菲BTK抑制剂rilzabrutinib三期天疱疮试验失败，不久后，还被曝出关闭Principia位于美国旧金山的实验室，并裁员30多人。
在火热研发市场中，赛诺菲BTK抑制剂还有几分胜算呢？
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赛诺菲BTK抑制剂III期研究遭FDA暂停
用于治疗MS、MG
Tolebrutinib是一种研究性脑渗透性布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂，可产生靶向小胶质细胞和B淋巴细胞所需的CSF浓度，正在针对复发性MS、MG、非复发性继发进展性MS(nrSPMS) 和原发性进展性MS (PPMS) 的几项III期试验进行评估。
值得注意的是，Tolebrutinib是首个完成BTK抑制剂治疗MS概念性验证研究的药物，率先进入III期阶段，目前正在开展针对复发性多发性硬化（RMS）、非复发性继发进展型MS（nrSPMS）、原发性进展型MS（PPMS）和重症肌无力（MG）的III期临床试验。
FDA做出了暂停决定是基于研究人员发现在患者中出现药物性肝损伤病例。赛诺菲在一份声明中表示，大多数受影响的参与者已经出现并发症，使他们容易发生药物性肝损伤。该公司还补充说，如果停药，与该问题相关的实验室价值升高将是可逆的，服用该药物超过60天的试验参与者仍将被允许继续。
虽然此次临床被FDA叫停，但赛诺菲表示对tolebrutinib作为MS患者口服治疗方案的潜力充满信心，正在与国际调查人员和一个独立的数据监测委员会合作，以确保试验期间安全措施的有效性。
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BTK抑制剂rilzabrutinib三期天疱疮试验失败
赛诺菲曾曝裁员
赛诺菲BTK抑制剂研发颇为坎坷，另一款rilzabrutinib此前也曾折戟。
该药物最初并非由赛诺菲负责研发。2020年8月，赛诺菲宣布以36.8亿美元的价格收购Principia Biopharma公司，因此获得了该公司旗下口服BTK抑制剂产品rilzabrutinib。
2021年9月，赛诺菲宣布rilzabrutinib治疗天疱疮（一种罕见的自身免疫性皮肤病）的3期PEGASUS试验未能达到其主要或关键次要终点。不过该公司指出，该药物在试验中的安全状况与之前的研究结果保持一致。
PEGASUS试验是一项全球性、随机、双盲、安慰剂对照的关键性3期临床试验，旨在评估rilzabrutinib与安慰剂的疗效对比。受试者的招募标准包括新诊断或慢性病复发的中度至重度天疱疮患者。天疱疮是一种免疫介导的水疱性皮肤病，目前临床上的治疗选择很少。
PEGASUS三期试验的主要疗效终点是使用rilzabrutinib后，患者从29周到37周能够应用最小剂量的皮质类固醇，实现症状持久且完全性的缓解（没有新发的和已存在的皮损）。试验结果显示，rilzabrutinib治疗组达到主要终点的患者比例，与安慰剂组无显著差异。
此外，在rilzabrutinib遭遇失败不久后，赛诺菲透露，它将关闭Principia位于美国旧金山的实验室，并裁员30多人。
03
BTK抑制剂研发火热
5款已上市产品各领风骚
BTK抑制剂也一直是业内其他制药厂商研发的热点领域。
目前全球范围内共批准5款BTK抑制剂上市，分别为伊布替尼(2013年，强生/艾伯维)、阿卡替尼（2017年，阿斯利康）、泽布替尼（2019年，百济神州）、tirabrutinib（2020年，吉利德/Ono）、奥布替尼（2020年，诺诚健华）。
2013年，Ibrutinib成为了被FDA批准的首个BTK抑制剂，它的批准具有划时代的意义。随后，第二代BTK抑制剂Acalabrutinib和Zanubrutinib分别于2017年和2019年获得批准，与Ibrutinib相比，第二代BTK抑制剂改善了脱靶副作用和耐药性……具体如下：
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强生/艾伯维Ibrutinib：首个BTK上市药物
Ibrutinib（伊布替尼，代号PCI-32765），开发公司为强生/艾伯维，为口服、高效且不可逆的第1代BTK抑制剂。2013年，FDA批准用于治疗套细胞淋巴瘤，后相继批准慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、小淋巴细胞淋巴瘤、边缘区淋巴瘤、移植物宿主病等。
Ibrutinib虽然获得了临床价值的验证、商业价值的成功，但作为FIC品种，还是存在诸多不足，如靶点的选择性问题，可能导致相关的出血、腹泻、皮疹、房颤等问题；再如由于BTK蛋白481位的半胱氨酸突变为丝氨酸，所带来的耐药问题；以及自身生物利用度的有待提高（3.9-8.4%）等。这也为后续2代BTK抑制剂的开发提供了明确的方向。
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阿斯利康Acalabrutinib
Acalabrutinib（阿卡替尼，代号ACP-196），开发公司为阿斯利康，属2代BTK抑制剂，2017年获得美国FDA批准，用于治疗套细胞淋巴瘤，后获批了慢性淋巴细胞白血病的适应症。但尚无法解决Cys481突变引起的耐药问题。
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百济神州Zanubrutinib
Zanubrutinib（泽布替尼，代号BGB-3111），开发公司为百济神州，同为2代不可逆BTK抑制剂，2019年获得美国FDA批准上市，是我国首个获FDA批准的自主研发抗肿瘤新药，用于治疗至少接受过一种前述疗法的成人套细胞淋巴瘤患者。
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日本ONO公司Tirabrutinib
Tirabrutinib（代号ONO/GS-4059），开发公司为日本ONO公司，属高选择、高活性、口服的2代BTK抑制剂。2020年，日本厚生劳动省（MHLW）批准其用于治疗复发性或难治性原发性中枢神经系统淋巴瘤，是全球首个获批该适应症的药物。
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诺诚健华Orelabrutinib
Orelabrutinib（奥布替尼，代号为ICP-022），开发公司为诺诚健华，2020年12月获NMPA批准用于：
既往至少接受过一种治疗的成人套细胞淋巴瘤(MCL)患者；
既往至少接受过一种治疗的成人慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)患者。
此外，还有一大批BTK抑制剂研发处于临床研究阶段。多家企业正在开发多靶点BTK抑制剂，包括BTK/ITK、Bcr-Abl/BTK、BTK C481S/Flt3、BTK/IKZF3等。
赛诺菲作为BTK抑制剂后来者，多款布局，进军自身免疫病市场，会走出一条不一样的路吗？
参考资料：
1.FDA Partially Halts Sanofi's BTK Inhibitor for Multiple Sclerosis, Myasthenia Gravis
2.新浪医药《BTK抑制剂风头正盛！5款已上市产品结构有何不同？谁更具优势？》
3.一度医药《赛诺菲BTK抑制剂rilzabrutinib三期天疱疮试验失败》