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2024年4月27日，中国医药教育协会与北京整合医学学会联合主办的第3届「和美天下」胰高糖素样肽-1（GLP-1）领域新进展学术交流会在上海、北京、广州、成都和武汉以线上和线下形式同时举行，国际著名糖尿病专家、曾获加拿大糖尿病协会终身成就奖及美国糖尿病协会（ADA）临床糖尿病研究杰出成就奖的Hertzel C.Gerstein 教授，与国内糖尿病专家一起探寻糖尿病诊疗理念，旨在推动我国糖尿病诊疗领域的研究和应用，改善患者生活质量。
Hertzel C.Gerstein 教授:
大型 RCTs 证据支持 GLP-1 受体激动剂（GLP-1RAs）对糖尿病和/或肥胖患者具有多重获益
加拿大麦克马斯特大学&汉密尔顿健康科学研究所Hertzel C.Gerstein 教授对GLP-1RAs治疗糖尿病和/或肥胖的大型RCT证据进行了全面回顾。他总结认为，GLP-1RAs在管理2型糖尿病（T2DM）、心血管疾病危险因素及肥胖方面具有明显优势，不仅有助于改善血糖、血压、体重控制，降低心血管疾病、肾脏及整体不良事件的风险，还可能有助于改善认知、睡眠呼吸暂停和其他重要临床结局（例如视网膜病变）[1]。研究还发现，高剂量GLP-1RA相比低剂量更有助降低T2DM患者的心血管不良事件风险[2]。该研究结论补充了GLP-1RA心血管获益的「双重暴露」理论[3]。
图1 Hertzel C.Gerstein 教授针对 GLP-1RAs 治疗糖尿病和/或肥胖的有关总结[1]
GLP-1RAs给代谢性肝病的治疗带来希望
大会对 GLP-1RA 在代谢性肝病中的作用机制进行了探讨。非酒精性脂肪肝（NAFLD）是全球发病率最高的慢性肝病，2023年6月，美国肝病学会与欧洲肝病学会联合发布《脂肪性肝病新命名的多学会的德尔菲共识》，建议将NAFLD更名为代谢相关脂肪性肝病（MAFLD），并正式承认非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的重要性，建议将其更名为代谢相关脂肪性肝炎（MASH）[4]。
代谢性肝病是GLP-1RA研究热点之一，但肝脏细胞并无GLP-1受体表达，因此GLP-1RA对肝脏的作用主要是间接性的，其主要通过中枢神经系统（CNS）、胰腺、肝脏和肠道内生物途径综合作用降低肝脏脂质[5]。
图2 GLP-1RA通过CNS、胰腺、肝脏和肠道直接/间接机制降低肝脏脂质[5]
多项研究证实，GLP-1RA可显著减少NAFLD患者肝脏脂肪含量并改善NASH。目前的研究显示，GLP-1RA可通过多种途径（包括减重、抗炎、减少摄食、促进胰岛素分泌、增加肝脏糖原合成/减少糖异生、促进肠道乳糜微粒合成和分泌减少等）改善代谢性肝病。
GLP-1类制剂还为NASH的治疗带来了希望，一些针对NASH适应症的GLP-1类制剂已进入II/III期临床研究。目前的研究显示，GLP-1RA单药治疗可改善NASH，但不改善肝纤维化；GLP-1/葡萄糖依赖性促胰岛素肽（GIP）双靶点可显著改善NASH；而GLP-1/GIP/胰高血糖素受体（GCGR）三靶点治疗可使90%以上NASH患者实现肝脏脂肪正常化。
GLP-1RA有助对抗心血管、癌症、痴呆等并发症，从而降低死亡风险
与会专家分别在五个分会场探讨了GLP-1RA对糖尿病患者死亡的影响。众所周知，糖尿病会显著缩短预期寿命。2021年全球有670万人因糖尿病死亡，我国每年约140万人因糖尿病死亡[6]。与非糖尿病人群相比，中国成人糖尿病患者平均寿命缩短9年[7]。糖尿病患者的死亡原因随着治疗的进展而不断演变，而心血管疾病、癌症、痴呆正在成为现阶段糖尿病患者主要死因。当前呼吸道疾病的密集流行也给糖尿病患者生存带来了威胁。
研究显示，GLP-1RA具有心血管保护作用，其抗炎和抗氧化作用是保护心脏的最核心机制[8]。有研究提示GLP-1RA有助恢复 自然杀伤（NK）细胞功能，因此可潜在对抗病毒和癌细胞[9]。大型临床研究也发现GLP-1RA在预防糖尿病患者结直肠癌方面，比其他降糖药更有效[10]。此外，GLP-1RA的神经保护作用可潜在改善阿尔茨海默病（AD）[11]。大型荟萃分析研究发现GLP-1RA还有助降低呼吸系统疾病风险[12]。
图3 GLP-1RA 介导的直接/间接作用保护心脏[10]
总之，GLP-1RA在对抗心血管、癌症、痴呆以及呼吸系统疾病方面的获益有助降低糖尿病患者死于这些常见并发症的风险，从而延长患者生存期。
GLP-1RA的心、肾、脑多重获益有助改善糖尿病并发症管理
多名与会专家分享了GLP-1RA在治疗糖尿病并发症方面的研究进展。糖尿病的治疗理念已经从早期的以血糖为中心，转变到以改善心肾结局为中心，而目前AACE推出了以并发症为中心的更新治疗理念[13]。
研究证实，GLP-1RA治疗可降低动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）和缺血性脑卒中风险，并改善蛋白尿，具有心、肾、脑多重获益[14-16]。《2021 AHA/ASA 卒中/短暂性脑缺血发作（TIA）预防指南》中明确推荐：对于合并ASCVD，如缺血性卒中的T2DM，应在二甲双胍基础上使用GLP-1RA以预防未来血管事件，无论基线糖化血红蛋白（HbA1c）水平如何[14]。《2021中国脑卒中防治指导规范》中也推荐指出：有心血管危险因素的2型糖尿病患者应用GLP-1受体激动剂可以减少心血管事件（包括脑卒中）的发生[15]。
一些RCT研究证实了GLP-1RA有助改善糖尿病患者的不良肾脏结局。2024年ADA指南强化了GLP-1RA在慢性肾脏病（CKD）管理方面的优势地位，推荐「对于T2DM合并晚期CKD成人患者，首选GLP-1RA」[16]。
GLP-1RA与钠葡萄糖协同转运体2抑制剂（SGLT2i）机制互补，联合治疗可进一步改善心肾获益
大会对GLP-1RA与SGLT2i的联合治疗进行了探讨。GLP-1RA和SGLT2i对代谢/心血管/肾脏参数的影响具有叠加效应。无论是RCT、meta分析、CVOT 事后分析还是真实世界研究证据均一致显示，GLP-1RA联合SGLT2i治疗具有更优的代谢改善和心脑血管疾病获益。2024年ADA指南推荐对于已有ASCVD或具有ASCVD多重危险因素T2DM患者，可考虑GLP-1RA和SGLT2i联用，以获得额外的心血管和肾脏事件风险减少[17]。
总结
与会专家认为，GLP-1RA能够从病因上控制糖尿病，相比传统的降糖药物，GLP-1RA引起低血糖的风险较低，且对糖尿病并发症也具有一定的改善作用。目前糖尿病有年轻化趋势，30 岁以下的糖尿病患者越来越多，GLP-1RA能给心、肾、脑带来多重获益，对于提高这类人群的生活质量、降低死亡风险和延长生存具有重要价值。此外，GLP-1RA的获益与暴露浓度和暴露时间有关，因此在临床实践中应给予患者能够耐受的最佳剂量。
参考文献
[1] Hertzel C. Gerstein MD MSc FRCPC glp-1 receptor agonists（GLP-1RAs） in diabetes/for obesity evidence from large rcts .
[2] Gerstein et al. dose response of efpeglenatide .Circulation 2023;147:1004
[3] Pan Q, Yuan M, Guo L. Exposure-Response Analysis of Cardiovascular Outcome Trials With Incretin-Based Therapies. Front Endocrinol (Lausanne). 2022;13:893971.
[4] A multi-society Delphi consensus statement on new fatty liver disease nomenclature. J Hepatol. 2023 Jun 20:S0168-8278(23)00418-X. doi: 10.1016/j.jhep.2023.06.003. Epub ahead of print. PMID: 37364790.
[5] Daniel J Drucker, et. Endocr Rev. 2023 Jan 12;44(1):14-32.
[6] 2021IDF全球糖尿病地图（第10版）.
[7] China Kadoorie Biobank Collaborative Group. JAMA. 2017 Jan 17;317(3):280-289.
[8] Daniel J Drucker et al. Nat Rev Cardiol. 2023 Jul;20(7):463-474.
[9] Conor De Barra, et al. Obesity (Silver Spring). 2023 Jul;31(7):1787-1797.
[10] Lindsey Wang，et al.JAMA Oncol. 2024 Feb; 10(2): 256–258
[11] Haiyang Du, et al. Front Endocrinol (Lausanne). 2022 Nov 17:13:1033479.
[12]Jin-Ping Wei, et al. Clin Respir J. 2021 Jul;15(7):847-850.
[13] Endocr Pract.2023 May 29（5）:305-340.
[14] 2021 Guideline for the Prevention of Stroke in Patients With Stroke and Transient Ischemic Attack.
[15]《2021 中国脑卒中防治指导规范》.
[16] Am J Prev Cardiol. 2023 Jun; 14: 100502.
[17] Diabetes Care. 2024 Jan 1;47(Suppl 1).
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