注：本文不构成任何投资意见和建议，以官方/公司公告为准；本文仅作医疗健康相关药物介绍，非治疗方案推荐（若涉及），不代表平台立场。任何文章转载需得到授权。
1978年，哈佛大学科学家Zamecnik等发现用一段互补的核苷酸链可以抑制RSV病毒的复制活动，首次提出了反义核酸的概念。1998年，Ionis与诺华合作推出了世界上第一款获批并上市的反义药物Vitravene（Fomivirsen），Fomivirsen的成功开发和上市也标志着反义药物领域的重要里程碑。自那时以来，许多其他反义药物就被开发出来，并在不同的疾病治疗中得到应用，包括癌症、遗传性疾病和传染病等。直到现在，Ionis在ASO领域都拥有着独断的地位。作为ASO药物的代表企业，Ionis率先发展并应用了PS修饰技术，56%的已上市ASO药物由Ionis研发，包括商业化最成功的Nusinersen（Ionis与Biogen合作研发）。此外，Ionis处于临床阶段的ASO药物管线也居全球首位，且34%的管线已与诺华、罗氏、阿斯利康等制药巨头开展合作，有利于其药物的全球化临床推进和商业销售。
药融云数据库：上市企业信息
从药融云数据库获悉，Ionis Pharmaceuticals,Inc.（中文名：伊奥尼斯制药）前称Isis Pharmaceuticals，于1989年在美国加州成立，作为反义技术的领先者，Ionis进行反义药物的发现和开发，并将药物授权给领先的制药公司进行后期的开发。Ionis的全资子公司Akcea Therapeutics,Inc.成立于2014年，于2017年上市，拥有强大的开发和注册阶段药物组合，涵盖多种靶标和疾病，具备先进的RNA靶向反义疗法。
01
反义技术
反义技术是通过碱基互补原理，干扰基因的解旋、复制、转录、mRNA的剪接加工乃至输出和翻译等各个环节，从而调节细胞的生长、分化等。
反义寡核苷酸是一类经人工合成或构建的反义表达载体表达的寡核苷酸片段，长度多为15-30个核苷酸。根据结合部位的不同分为反义DNA（asDNA）、反义RNA（asRNA）、自催化性核酶（ribozyme），反义RNA是指与mRNA互补的RNA分子，也包括与其它RNA互补的RNA分子；核酶（ribozyme）是具有酶活性的RNA，主要参加RNA的加工与成熟；反义DNA是指一段能与特定的DNA或RNA以碱基互补配对的方式结合，并阻止其转录和翻译的短核酸片段，主要指反义寡核苷酸。最常用的为反义寡脱氧核苷酸（反义寡核苷酸），其优点在于其理论上的高度靶特异性（碱基互补）、设计容易、多样且合成简单及高度的局部性和针对性。这都是常规药物设计、生产和作用所不可比拟的，因而具有巨大的吸引力和研究价值。传统药物大多与蛋白质结合，从而修饰蛋白质的功能。相比之下，反义试剂在mRNA（DNA）水平上发挥作用，阻止其翻译成蛋白质。
（图源百度百科）
02
依托先进的反义技术，为行业大佬“做嫁衣”
获批产品
石化设备是指用于石油、天然气等天然资源的加工与转化的设备。石化设备的种类繁多，主要包括炼油设备、石化装置、化工设备、气体设备等。下面一起来了解一下这些设备的工作原理、结构和应用范围吧。
作为ASO领域的先驱，Ionis自成立以来已合作研发并获批了多款反义药物。
其中1998年推出的世界上第一款获批并上市的反义药物Vitravene（Fomivirsen）是由Ionis与诺华合作研发的，用于治疗巨细胞病毒视网膜炎（CMV），虽然fomivirsen是第一个上市的反义寡核苷酸药物，但在市场方面并未获得成功，2003年，Fomivirsen因销售额过低退市。
药融云数据库：全球研发信息
KYNAMRO（mipomersen）于2013年获批，该药物最初由Ionis开发至临床二期，之后许可给赛诺菲和Kastle Therapeutics；
2016年SPINRAZA（nusinersen）获批。SPINRAZA是第一个用于治疗儿童和成人脊髓性肌肉萎缩症（SMA）的药物，最初由冷泉港实验室和Ionis合作开发，后Biogen获得该药物在全球的开发、生产和商业推广权利；2018年Tegsedi（Inotersen）获批。Tegsedi是一种治疗遗传性甲状腺素转运蛋白（TTR）介导的淀粉样变性引起的多发性神经病的药物，仅适用于成人。通过与TTR mRNA结合而导致突变型和野生型TTR mRNA降解，从而导致组织中血清TTR蛋白和TTR蛋白沉积的减少。是Ionis推出的第二代反义RNA疗法，也是首个靶向RNA的hATTR（TTR基因中的遗传突变导致的TTR淀粉样变性）治疗药物，Tegsedi采用独特的gapmer设计以利用RNase；2019年WAYLIVRA（volanesorsen）在欧盟获批，是FCS（家族性乳糜微粒血症综合征）患者唯一获批的治疗方法，由Akcea和Ionis共同开发。
获批报道
2023年4月，Ionis宣布其与合作伙伴Biogen共同开发的QALSODY（tofersen）已获得FDA批准用于治疗超氧化物歧化酶1（SOD1）基因突变的成人肌萎缩侧索硬化症（ALS，又称渐冻症）。QALSODY是第一个也是唯一一个针对ALS遗传原因的批准治疗方法，同时也是全球第四款“渐冻症”新药。
研发管线
石化设备是指用于石油、天然气等天然资源的加工与转化的设备。石化设备的种类繁多，主要包括炼油设备、石化装置、化工设备、气体设备等。下面一起来了解一下这些设备的工作原理、结构和应用范围吧。
作为反义疗法研发的领头羊，Ionis以RNA为靶标，重点进行神经病学和心脏代谢疾病的研发，具体研发管线情况如下。
● 神经病学
Ionis目前在神经学领域在研的临床三期试验药物有Eplontersen、Ulefnersen和Tofersen。
研发管线
Eplontersen用于遗传性甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样多发性神经病（ATTRv-PN）患者。ATTRv-PN是由周围神经中错误折叠的突变TTR蛋白积累引起的，患者全身神经损伤持续衰弱，导致行走等运动功能逐渐丧失，同时还会在其他主要器官中积累TTR，进而逐渐损害器官功能。错误折叠的TTR蛋白积累造成的损害在诊断后通常在五年内会导致残疾，十年内致命。2023年4月Ionis宣布，与外部安慰剂相比，其与阿斯利康合作研发的Eplontersen在ATTRv-PN患者中的3期NEURO-TTRansform研究在66周时达到了所有共同主要终点和次要终点。作为全球开发和商业化协议的一部分，Ionis和阿斯利康正在寻求监管部门批准eplontersen在美国治疗ATTRv-PN，并计划在欧洲和世界其他地区寻求监管批准。FDA接受了eplontersen用于治疗ATTRv-PN的新药申请，PDUFA行动日期为2023年12月22日。
药融云数据库：全球研发信息
Ulefnersen旨在减少肉瘤（FUS）蛋白融合的产生，以治疗由FUS基因突变引起的肌萎缩侧索硬化症（ALS）患者。FUS-ALS是一种罕见的致命性神经退行性疾病，其特征是肌肉无力，运动丧失，呼吸和吞咽困难，导致生活质量严重下降并最终死亡。目前的治疗选择极其有限，没有显着减缓疾病进展的药物。
Tofersen旨在抑制超氧化物歧化酶1（SOD1）的产生，SOD1是肌萎缩侧索硬化症（ALS）的遗传原因。SOD1-ALS是一种罕见的致命神经退行性疾病，由SOD1基因突变引起，导致运动神经元进行性丧失。患有SOD1-ALS的人会出现肌肉无力，运动丧失，呼吸和吞咽困难。该药物目前正在3期随机安慰剂对照ATLAS研究中进行研究，以评估Tofersen在症状前患有ALS和SOD1基因突变的个体中开始时是否可以延迟临床发作。
Ionis目前在神经学领域在研的临床二期试验药物有Zilganersen、IONIS-MAPTRx、ION859、ION464、ION541、ION582和Tominersen。
研发管线
Zilganersen是一种针对神经胶质原纤维酸性蛋白（GFAP）mRNA的研究性反义药物，旨在抑制GFAP的产生。被开发为亚历山大病（AxD）的潜在治疗方法，AxD是由GFAP基因的功能突变引起的，其特征是进行性恶化，包括技能和独立性的丧失，通常导致儿童期或成年早期死亡；
IONIS-MAPTRx旨在选择性抑制大脑中微管相关蛋白tau（MAPT）或tau蛋白的产生，正在开发用于治疗阿尔茨海默病（AD）和潜在的其他神经退行性疾病；
ION859旨在抑制富亮氨酸重复激酶2（LRRK2）蛋白的产生，作为帕金森病（PD）的潜在疗法。PD中最常见的基因突变存在于LRRK2蛋白中，据说LRRK2蛋白活性的增加可能是PD发展的关键驱动因素之一；
ION464旨在抑制α-突触核蛋白的产生，作为帕金森病（PD）、多系统萎缩（MSA）和相关突触核蛋白病的潜在治疗方法（α-突触核蛋白在PD和MSA患者的大脑中异常积累，被认为是这些疾病的关键驱动因素之一，据说减少α-突触核蛋白的产生将减少功能获得突变的毒性作用）；
ION541旨在减少用于肌萎缩侧索硬化症（ALS）潜在治疗的ATXN2蛋白的产生。ATXN2的减少已被证明可以减少TDP-43的聚集，TDP-43是一种在大多数ALS患者中发现的有毒RNA结合蛋白，还包括大约90%没有已知ALS家族史的ALS人群。该研究的主要目的是评估药物的安全性（ALS是一种罕见的致命性神经退行性疾病，其特征是运动神经元进行性变性，由于肌肉无力，运动丧失以及呼吸和吞咽困难而导致生活质量下降）；
ION582旨在抑制UBE3A转录本（UBE3A-ATS）的表达，以潜在治疗安格曼综合征（AS），该研究的主要目的是评估药物的安全性（AS是一种罕见的遗传性神经系统疾病，由母系遗传的UBE3A基因功能丧失引起，通常出现在婴儿期，其特征是智力障碍、平衡问题、运动障碍和使人衰弱的癫痫发作）；
Tominersen旨在通过减少所有形式的亨廷顿蛋白（HTT）包括其突变变体（mHTT）的产生，来针对亨廷顿病（HD）的治疗。
Ionis目前在神经学领域在研的临床一期试验药物为ION260和ION306。
研发管线
ION260旨在减少共济失调素3（ATXN3）蛋白的产生，三核苷酸重复扩增的ATXN3基因患者会发生脊髓小脑性共济失调3型（SCA3）。SCA3也称为马查多-约瑟夫病，是最常见的共济失调形式，其特征是进行性运动功能障碍、言语困难、不受控制的肌肉紧张、肌肉僵硬、不自主眼球运动和震颤；
ION306是一种正在开发的用于脊髓性肌萎缩症（SMA）的研究性反义药物。旨在通过增加功能性SMN蛋白的产生来针对SMA。SMA是一种罕见的遗传性神经肌肉疾病，会影响所有年龄段的个体。其特征是脊髓和下脑干中的运动神经元丢失，导致进行性肌肉萎缩和虚弱。
以上研发项目，Tofersen、IONIS-MAPTRx、ION859、ION464、ION541、ION582和ION306均与Biogen签订了合作协议；Tominersen与罗氏进行合作。
● 心血管
心血管领域处于临床试验三期的药物有Eplontersen、Olezarsen和Pelacarsen。
研发管线
Eplontersen是一种研究性配体偶联反义（LICA）药物，旨在抑制TTR蛋白的产生，正在开发作为每月一次的自我给药皮下注射，以治疗所有类型的甲状腺素转运蛋白介导的淀粉样变性（ATTR），包括ATTR心肌病（ATTR-CM）和遗传性ATTR多发性神经病（ATTRv-PN）；
Olezarsen正在研究针对FCS（家族性乳糜微粒血症综合征）和重度高甘油三酯血症两种疾病。这是一种研究性配体偶联反义（LICA）药物，旨在抑制因甘油三酯水平升高而有疾病风险的患者产生apoC-III；
Pelacarsen旨在抑制肝脏中载脂蛋白（a）的产生，以提供降低脂蛋白（a）的直接方法。脂蛋白（a）升高被认为是心血管疾病的独立遗传原因。
Fesomersen、IONIS-AGT-LRx和ION904处于临床试验二期。
研发管线
Fesomersen旨在抑制因子XI的产生，因子XI是肝脏中产生的凝血因子，对血栓的生长很重要；IONIS-AGT-LRx是一种研究性配体偶联反义（LICA）药物，旨在抑制血管紧张素原的产生，以降低不受控制的高血压患者的血压和降低射血分数降低的慢性心力衰竭患者的血压；ION904也用于降低不受控制的高血压患者的血压，是一种针对AGT（血管紧张素原）的后续药物，与IONIS-AGT-LRX相比，旨在降低给药频率。
目前Eplontersen与阿斯利康签订了合作协议；Pelacarsen与诺华合作研发。
● 稀有疾病
该领域主要研究药物为Donidalorsen和Sapablursen。Donidalorsen旨在靶向预激肽释放酶（PKK）途径，主要针对遗传性血管性水肿（HAE），HAE是一种罕见的遗传性疾病，其特征是手臂、腿部、面部和喉咙严重且可能致命的肿胀。该药物目前处于临床试验三期。
Sapablursen旨在靶向TMPRSS6基因以调节铁调素的产生。铁调素是铁稳态的关键调节因子，通过调节铁调素的表达，sapablursen有可能对以缺铁为特征的疾病产生积极影响，例如真性红细胞增多症（PV）。PV是一种罕见的非遗传性疾病，由红细胞过度产生引起，这种过度生产导致血液增稠，从而增加了患者出现危及生命的血栓的风险，包括肺部、心脏和大脑。PV患者也会因铁调素过度表达而出现严重缺铁。该药物目前处于临床试验二期。
● 其他
Bepirovirsen旨在抑制与乙型肝炎病毒（HBV）相关的病毒蛋白的产生，目前处于临床试验三期，与GSK合作研发；
IONIS-FB-LRx旨在抑制补体因子B（FB）的产生和替代补体途径。目前与罗氏合作研发，主要针对免疫球蛋白A肾病和地理萎缩/AMD疾病进行研究，两个项目均处于临床试验二期；
ION224旨在减少二酰基甘油酰基转移酶2（DGAT2）的产生，ION839旨在抑制PNPLA3蛋白的产生，PNPLA3是一种存在于细胞内脂滴表面的蛋白质。ION224和ION839均用于治疗非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者目前处于临床试验二期。ION455旨在抑制HSD17B13蛋白的产生，作为非酒精性脂肪性肝炎的潜在治疗方法；ION532旨在减少载脂蛋白L1（APOL1）的产生，用于治疗APOL1相关的慢性肾脏病（CKD）。ION455和ION532均处于临床试验一期。ION839、ION455和ION532目前正在与阿斯利康合作研发。
患者资源
石化设备是指用于石油、天然气等天然资源的加工与转化的设备。石化设备的种类繁多，主要包括炼油设备、石化装置、化工设备、气体设备等。下面一起来了解一下这些设备的工作原理、结构和应用范围吧。
从一开始，Ionis就专注于各种疾病的患者需求，与有共同目标的合作伙伴、组织和社会合作，以确保患者获得所需的支持和资源，以下是Ionis的部分合作伙伴。
03
财务状况
Ionis主要通过研发合作协议来资助业务的开展，还通过商业收入和版税、出售股权证券和发行长期债务来为业务融资。从成立到2022年12月31日，Ionis的收入约为64亿美元，从出售其股票证券中筹集到了约20亿美元的净收益。
2022年营收
从营收数字来看，Ionis 2022年财政营收与2021年相比可谓是遭遇了滑铁卢，2022年全年总收入为5.874亿美元，而2021年为8.105亿美元。但是董事会们在Ionis的年报中表示2022年的收入符合预期，因为与2022年相比，2021年全年营收得益于从阿斯利康获得的用于开发和商业化eplontersen的2亿美元，与2021年相比，2022年的运营费用如预期的有所增加，也反映了eplontersen、Olezarsen和 Donidalorsen在管道、技术和上市活动方面的投资，2022年的收入一半以上来自商业产品，其余来自众多产品计划，2022年研发收入包括来自Biogen用于推动多个神经学项目的1.12亿美元；来自阿斯利康用于eplontersen在全球三期开发成本中的份额的7700万美元；以及来自罗氏的用于许可和推进IONIS-FB-LRx以及其他合作付款的6400万美元。
2023 年第一季度的商业收入包括来自SPINRAZA 5000万美元的特许权使用费。与2022年同期相比，2023年第一季度SPINRAZA全球产品销售额为4.43亿美元，下降了6%，这主要是由于外汇、美国新患者开工减少和渠道动态的影响。2023年第一季度的研发收入包括阿斯利康提供的2400万美元，用于其在全球三期开发成本中的份额，Biogen的2000万美元用于推进多个神经病学疾病项目，葛兰素史克提供的1500万美元用于将bepirovirsen推进到3期开发。
与2022年同期相比，Ionis在2023年第一季度的运营费用有所增加。随着Ionis推进其强大的产品线，研究成本增加，因为公司的大多数三期研究要么完全入组，要么接近完全入组，导致研发费用同比增加。此外，随着Ionis准备推出eplontersen，olezarsen和donidalorsen，公司的销售、一般和管理费用也逐年增加。
2023年第一季度财政营收
截至2023年3月31日，Ionis的现金、现金等价物和短期投资从2022年12月31日的20亿美元增加到23亿美元，这主要是由于Ionis于2023年1月收到5亿美元的特许权使用费。Ionis的营运资金同期也有所增加，主要是由于公司的现金和短期投资余额增加。此外，公司在2023 年第一季度记录了应付给Royalty Pharma的未来特许权使用费的长期负债。
04
能否用技术解决医疗难题
在QALSODY（tofersen）获批之后，有纯粹商业角度的批判者并不看好该药物，因为据统计美国只有不到500名SOD1-ALS患者，这也就意味着Ionis和Biogen仅仅在为几百人研发一款药物，但事实果真如此吗？
并非如此，自1993年第一个致病基因SOD1基因被发现以来，越来越多的ALS相关基因被发现，目前已发现百余个，其中主要致病基因也达30个。QALSODY作为首款治疗ALS的ASO药物，其设计核心就是针对突变的基因致蛋白毒性而导致的疾病，通过基因干预的方式来抑制毒性蛋白的基因转录从而抑制疾病的进一步发展。当这一药物获批也就意味着更多相关疾病的研发将不再是一头雾水，经过不断地革新，Ionis的反义技术将会应用到更多的疾病领域，这也意味着Ionis将会在不同疾病领域有更丰富的研发管线，Ionis能否继续保持ASO领域的独断地位呢，让我们拭目以待！
参考
NMPA/CDE
药融云数据
FDA/EMA/PMDA；
相关公司公开披露（除标注外，正文图片均来自企业官网）；
TiPLab - 首个脊髓性肌萎缩症基因治疗药物Spinraza® (tip-lab.com)；
TiPLab - 第二代反义RNA疗法Tegsedi^®^ (tip-lab.com)；等等。