科学家利用这种方法定位遗传病症相关基因!

与遗传性痉挛性截瘫(HSPs)病症相关的关键基因体系图谱(HSPome)图片来源:Novarino等人《科学》杂志2014年发表文章

撰文:ED YONG

当你阅读科学家认定X基因和Y疾病有关的文章时,你会发现,这一结论下还夹杂着诸多良莠不齐的研究。举个极端的例子,你可能会遇到这样一篇文章:X基因常见于小群体的Y疾病患者中,而他们通常没有采取相应的健康治疗以及控制措施……这就是文章的全部论证。所以你根本不清楚,X基因是否确实与Y疾病有关,甚至也不确定这个实验结果本身的可靠性。毕竟它只是基于一小部分人群实验得出数据。

除此以外,还有一些优秀的研究,比如遗传性痉挛性截瘫(HSPs)。在此前的一项研究中,研究者通过各种各样的实验手段,发现了18个与遗传性痉挛性截瘫(以下简称HSP)相关的新型基因。这繁杂的基因紊乱导致了活动与人类脑补和脊髓之间的神经元受损,最终导致了患者的腿部肌肉发生僵化和萎缩。

目前,科学家们已经发现了22种与遗传性痉挛性截瘫(HSPs)相关的基因,但只能解释大约20%到30%的病症发病原因。“很多患病的孩子无法得到正确的诊断,也没有可用的治疗方案。”加州大学圣地亚哥分校的Joseph Gleeson如是说道,“我们希望尽可能地了解这些疾病的成因,这样才能够研究出与之对应的治疗新策。”

为了找到更多携带HSP病症的基因,Gleeson的团队找到一些外国科学家,他们大多来自HSP病症频发的国家,如埃及、巴基斯坦和伊朗,这些国家的基因遗传病研究尚不完善。这些科学家们找到55个患有HSP病症的家庭,并对其中总共93名家庭成员的基因进行了测定和排序。最终,他们在这些人中发现了几个有可能引起HSP疾病的关键基因,并通过培育基因突变鱼的方式来进一步印证,如若缺失这些关键基因,则有可能产生相关的病症。此外,科学家们通过创建关系体系来体现基因的工作原理,以及不同基因之间相互影响的方式。他们借此找到了更多与HSP疾病相关基因。

这项工作由科研团队成员Gaia Navarino、Ali Fenstermaker和Maha Zaki牵头,适用范围之大令人惊叹。“我们已经在此领域研究了将近10年,”Gleeson说,“但在它正式完成之前,我们不愿意草率地发表出来。希望今后,人们能将我们的研究成果作为指引路线,进一步研究遗传基因的多样性。”

这样一来,通过18个新发现基因和22个已知基因,科学家们就能解释约70%研究中的HSP病症来源。“这些发现意义重大,因为它们不仅仅在生物学的层面给予了人们对遗传病更深刻的理解,而且为家庭遗传病提供了更为准确的诊断,加快了人们对症下药,研究治疗对策的脚步。”来自荷兰拉德堡德大学奈梅亨医疗中心的一位基因学家Joris Veltman对Gleeson团队的研究成果做出了这样的评价。

在整个研究的过程中,仅仅是找到符合条件的遗传病家庭这一项就已经很不容易了。“作为一个美国人,想去伊朗做研究可不是一件容易的事,”Gleeson说道。但这一切都是值得的,因为在这些地区,家族亲戚联姻使得家庭成员携带相似度极高的DNA, 正因如此,科学家们可以更容易地发现一切导致HSP疾病的隐性基因,因为(近亲联姻诞下的)人们常常会携带两份相同的基因(这样隐性基因才会显露出来)

科研团队对所有志愿者的完整外显子组基因进行了测定排序——外显子组(是一个物种基因组中全部外显子区域的总和)约占基因组的1%左右,包含了蛋白质合成的重要信息(它是基因行使其功能最直接的体现)。通过比较同一个家庭中的HSP患者和非HSP患者外显子组基因,科学家们发现,约有三分之一患病情况与那些早已存在紊乱现象的基因有关。另有40%的疾病可能与15个新突变的基因相关。

接下来,科学家们对缺少这些基因的斑马鱼展开研究,以此确认在上一步发现的基因名单中,到底那些基因才是致病的关键。携带突变基因的所有斑马鱼都无法正常游泳,有些鱼的尾巴朝一侧弯曲,完全无法摆动,就像患有遗传性痉挛性截瘫(HSP)的孩子无法自如使用僵硬麻痹的病腿一样。“通过这样的排查试验,我们认为得到的结论会更加有说服力”Gleeson说,“虽然基因很多,但我们只能找到唯一一个带有突变基因的家庭(然而那样又不够有说服力)。”有了鱼类试验,他才有信心,将“HSP病症与基因息息相关”这一结论公之于众。

外显子组基因测序排列很快成为了基因检测的最前沿的技术,这样一来,科学家们就不再需要在通过将全基因组的大量基因细化分组来寻找关键基因了。现在他们要做的就是把外显子组的基因排查一遍,看看少了那些关键基因即可。“这项研究讲外显子组基因测序排列这个检测方法得到了很好的贯彻,并可用于后续更多、体量更大的系统性功能性的研究。”Veltman说。

即便如此,科学家们仍然无法就此满足。“就某些疾病来说,关键性的基因被混在了众多如大杂烩般的基因池里,不能脱颖而出。”Gleeson说,“我们试图在这些基因中穿行,寻找他们共通性和不同性,来让这些基因‘开口’对我们说话。”科学家们也确实做到了,通过描绘HSP基因与合成蛋白质间的互动,他们创作出了一幅“基因地图”,也就是被称为“HSPome”的HSP基因体系。

基因们通常根据各自的功能而聚集成不同的组,“我们的感觉就像是解开了基因的神秘面纱,”Gleeson说道,“我们可以了解,此前发现的关键性基因如何作用于疾病相。”有些基因的功能与蛋白质的正确折叠有关,有些基因则会建造DNA模块,还有些基因负责帮助神经元生长,并移动到正确的位置上。密歇根大学的John Fink表示,这些基因组从分子的层面告诉了人们,在HSP患者从脑部到脊髓的神经元互通中,究竟那里出现了问题。

研究团队随即拓展了HSP基因体系,进一步寻找其他与致病关键基因互动的基因——就好比人类社交圈中寻找“朋友的朋友”这种说法。通过扫描排查这些与之相关的新增名单,他们又找到了3个与HSP疾病相关的基因,这些基因在三个患病家庭的成员的基因中都有出现。也正是这3个基因的发现使得新型致病基因数量增至18个。

不仅如此,很多致病HSP的关键基因还可见于阿尔茨海默症(老年痴呆症)患者、帕金森病患者、葛雷克氏症(渐冻人症)患者的基因中。这意味着,这些的脑部疾病其实有着共通性,那么,如果有药物能够治疗关键基因,就可以用这种药物来治愈其他相关疾病。

“这一点非常重要,因为药物的研究成本很高,药物市场潜力越大,就有越多的医药公司愿意去牵头研发。”美国国家卫生研究院的Craig Blackstone评论道。诚然,其他很多病症的研究已趋近完善,如果将其与遗传性痉挛性截瘫(HSP)病症的研究结合,Gleeson认为可以借此带动更多人去关注这个经常被忽视的疾病。

Fink称,“对于HSP疾病的致病原因和治疗对策的研究而言,这些成果激动人心,而对于神经变异退化疾病的研究而言,这些成果同样激动人心。”

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