细胞与基因治疗比如CART疗法，主要针对的是肿瘤的治疗，这个领域当下正在高速发展，根据Nova one advisor的报告，21年全球基因治疗市场规模为23亿美元，预计在2030年达到83亿美元，复合增速大约24%左右，CGT(细胞与基因治疗)领域融资总额由2017年的约75亿美元增长至2020年的199亿美元。目前CGT领域外包率高达75%以上，对于CXO企业来说是一块新的蛋糕，药明康德、康龙化成早已布局CGT领域，主要通过CDMO。
我个人主要通过上海科技大学对于视频、百济神州的李康在北大的演讲等渠道去学习的CGT，下面梳理一下一些比较重要的东西（没有逻辑顺序，想到什么就写什么）：
1 核酸递送与基因治疗（上海科技大学生命学院的视频）
基因治疗的定义——通过技术手段纠正基因，比如把缺失的基因导入，把突变的基因筛出去掉，剪切多余的基因。
历史——1868年弗雷德里希·米歇尔发现了DNA，之后孟德尔通过研究豌豆提出孟德尔定律（高中生物学的），1928年弗雷德里克·格里菲斯发现了转型定律，后来其他人发现其中原理为DNA的转移（把灭活和不灭活的细菌分别注入老鼠体内的那个实验），1953年乔舒亚·莱德伯格证明通过噬菌体遗传因子的一部分能引入传递遗传因子中（DNA可以转移）, 1961年左右霍华德·马丁·特明发现通过逆转录实验发现遗传物质可以通过病毒转移（这个实验说明用病毒可以实现遗传物质的转移）；
1988年12月，第一次批准基因治疗用于治疗疾病，1990年FDA批准基因治疗用于ADA-SCID（一种免疫缺陷疾病，患者终身只能居住在无菌房），1999年为了摆脱鸟氨酸氨甲酰基转移酶缺乏症，Jesse Gelsinger在宾夕法尼亚大学接受基因治疗的临床试验，但腺病毒打入Jesse后引起强烈免疫反应，导致他多器官衰竭，当时FDA立即叫停了所有基因治疗项目。后来基因治疗的技术日益发达，可以通过改造病毒遗传物质片段等手段使得其免疫原性不那么高，或者定向打入不让其随机转录。2014年FDA批准了CAR T疗法在急性B淋巴细胞白血病中的治疗（将患者体内的T细胞提取出来，进行基因编辑改造，使得T细胞能够更好的识别肿瘤细胞，更强的繁殖能力，再打入患者体内，这个治疗的疗效非常好）
还有一个比较重要的案例是用于地中海贫血的治疗——将患者骨髓中造血干细胞提取出来，并将HBB基因打入造血干细胞，最后转入患者体内，使得有HBB基因的细胞不断繁殖替代旧的有基因缺陷的细胞（以前治疗地中海贫血只能骨髓移植）
遗传性罕见疾病的市场规模一般比较小，所以大的药企一般不会花大费用去研究，但是基因疗法使得各个遗传性罕见病市场可以整合成一个很大的市场（用基因治疗去治疗所有的基因性疾病，针对不同疾病只需要改动一小部分工艺，大体技术是一样的）
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不同RNA实现基因治疗的原理不同：
ASO（反义寡核苷酸）是人工合成的与靶基因或mRNA某一区段互补的核酸片断，通过与mRNA,DNA结合抑制其基因表达，来阻止蛋白质的合成。
siRNA(沉默RNA,双链)与同源mrna结合，通过RNA诱导沉默复合体诱导其降解或者抑制其翻译（siRNA只起催化剂的作用，真正起分解作用的是复合体）
mRNA表达指导生成Cas9蛋白质，sgRNA指导Cas9蛋白质进行DNA基因编辑。
2 生物大分子药物研发综述——百济神州，李康
蛋白质药物分为三大类——蛋白类（抗体）、肽类激素和生长因子（补足身体缺少的）、各种酶，抗体
疫苗类是生物药的重点，过去是病毒和细菌，1980年之后用重组蛋白
生物药具有与人体高度吻合的特征，抗体很多都可以取自于人体；生物药制造技术非常复杂，生物药生产门槛极高。
抗体类蛋白药——抗体药有非常大的复杂性，抗体药分变异区和恒定区，变异区变化非常多，这种变化使得人体中抗体高达1000多万种（人体应激应对各种病毒）。大部分抗体是抑制，少部分是激活靶点蛋白。类抗体变化有限，攻击的靶点有限。人源抗体比动物抗体更有效，因为产生的抗抗体更少。
靶点的筛选非常重要，比如CD20比CD50靶点更好治疗B细胞淋巴瘤
抗体生产出来是一个混合体，里面带有寡聚糖，寡聚糖不一样会产生问题
小分子药物不常用于肺癌、肠癌的主要原因是因为毒性
小分子药可以进入细胞内部作用，大分子药只能在外部与受体结合。
小分子药的专一性可以用于对付抗体药物无法作用的突变的受体。
ADC——化药负载的单抗药，单抗和化药通过linker（可以用糖作为linker）链接，抗体作用于受体，将化药定向带入癌细胞，这样能大幅度减少化药对其他正常细胞的杀灭（化疗副作用很大主要是因为化药会攻击其他正常的细胞）
肽类激素和生长因子——最典型的是胰岛素,胰岛素改进空间已经很小（无论从药效来说还是给药方式来说），未来只有糖尿病研究进一步深入发展才能发现新的治疗方案。
肽类激素（人体合成）和酶制剂的稳定性不好，增加其稳定性是药物的主要目的——用脂质体包裹酶，或者给酶加上一个尾巴peg，增加其半径使得其稳定性增加，不容易被识别降解。#今日话题# @今日话题 @雪球创作者中心 $药明康德(SH603259)$ $康龙化成(SZ300759)$ $泰格医药(SZ300347)$