前几年关注过美股医药股的朋友对Zogenix, Inc. ($Zogenix, Inc.(ZGNX)$ )应该不陌生。在2015年之前这也是一家赫赫有名的止痛药生产商。2015年新型缓止痛药Zohydro被FDA批准后不久，Zogenix却将旗下止痛药产品线打包出售，对公司进行研发方向的转型。转型的主要原因是由于美国市场止痛药药物成瘾性、药物滥用情况日趋恶劣，市场和政府对于易成瘾的止痛药都施加了很大压力。转型之后，Zogenix的研发重点放在了ZX008 ，这个分子是Zogenix在14年10月从Brabant Pharma花费重金买下的。Zogenix也由此转型为一家开发治疗中枢神经系统疾病药物的制药公司。Zogenix目前的市值在$350M左右，股价在$14-$15之间。
ZX008的主要成分，是低剂量的芬氟拉明(fenfluramine)。芬氟拉明(fenfluramine)的历史非常悠久。早在上世纪70年代的时候，芬氟拉明(fenfluramine)就已经被FDA批准。这是一种作用于中枢神经系统的药物，被批准的用途是减肥药。该药可以提高神经递质血清张力素水平，从而增加饱腹感而抑制食欲，进而达到减肥的效用。90年代芬氟拉明(fenfluramine)和芬特明（phentermine）两种减肥药物组合的芬芬（Fen-Phen）减肥疗法曾经一度非常流行。不过后来这个组合疗法被发现对于健康有着严重危害，研究发现使用芬氟拉明可导致心脏瓣膜损害和肺动脉高压等严重副作用，30%服用芬氟拉明的减肥人士中出现心电图异常。所以在1997年以后，这个药被美国和其他国家禁止了。
既然药都被禁止了，Zogenix为什么还要花钱购买Brabant Pharma的产品线呢？原因就在于上述危害跟患者服用的剂量有关。文献1中提到，服用超过60mg每天的患者更容易得严重心脏瓣膜病更容易在。低剂量 （小于20mg每天）的危害则好像没有那么大。而且现有的研究发现低剂量芬氟拉明针对婴儿严重肌阵挛性癫痫(Severe Myoclonic Epilepsy in Infancy,SMEI，又称Dravet综合征)特别有效。Dravet综合征是非常罕见的癫痫综合征。据统计总体发病率约为1/20000-40000，美国大概有16000位患者，欧洲大概有23000的患者。该病现在非常难以治疗，现有的药物效果很差，所以对新药的需求量很大。
Zogenix购买Brabant Pharma的另一个原因就是打算利用Brabant Pharma做为三期临床实验的基础。Brabant Pharma的数据是针对15位Dravet综合征的患者，这些患者长期服用低剂量的芬氟拉明(fenfluramine)，最长的长达26年。Brabant Pharma表明67%的患者至少1年之内没有癫痫发作，平均没有癫痫发作的时间更是长达5.5年。87%的患者的癫痫发病频率降低了75%。安全方面仅有两位患者有轻微的心脏瓣膜增厚，不属于临床异常。有兴趣的读者可以阅读以下文献[2-3]获得详情。安全性的数据可以研究以下论文[4]. 总体来说，现有研究展示了低剂量芬氟拉明针对Dravet综合征的有效性和心血管安全性。
跟Zogenix的主要竞争对手GW Pharmaceuticals$GW Pharmaceuticals Plc - American Depositary Shares(GWPH)$ 已经公布的三期数据相比，目前研究数据显示低剂量芬氟拉明对Dravet综合征的效果更佳。GW Pharmaceuticals的三期研究涉及120名Dravet综合征儿童，该产品Epidiolex可以使患者的癫痫发作频率平均降低39％。要注意的是Epidiolex是一个大麻提取物-大麻二醇（CBD），约8-10％的患者经历严重的副作用,包括腹泻发烧和呕吐以及肝酶的异常水平。如果Zogenix在今年9月份公布的三期临床数据中能复制现有的表现，那么Zogenix的潜力还是很大的。除了可以针对Dravet综合征，成功的三期实验还可以提高这个药物治疗另外一个相似的癫痫综合征（Lennox-Gastaut综合征）的几率。
风险
笔者看来，主要的风险在于两方面。第一是关于低剂量芬氟拉明的专利情况。Zogenix表示最近美国专利局刚刚授予新的专利 (No. 9,549,909)，于2033年到期。但是这样的专利保护在笔者看来似乎并不是很强。另一方面就是长期的安全数据以及三期实验能否复制之前的结果。虽然目前的研究都表明低剂量芬氟拉明的安全性，但是考虑到这款药的历史，FDA有可能需要更多的安全数据。现有的数据大多来至比利时安特卫普大学，数据的可靠性还有待其他研究机构进一步验证。Zogenix旗下ZX008还有另外一个早期产品Relday，不过如果这次三期结果不能在药效和安全性方面超过GW Pharmaceuticals的Epidiolex的话，对股价的打击会非常大。
估值和总结
对比一下GW Pharmaceuticals目前约$2.72B的市值, Zogenix显得非常便宜。当然，这种市值的差距要考虑到两个公司在临床进展方面的差距，以及GW Pharmaceuticals的产品将会是第一个登陆市场。不过根据笔者的估值模型来看，Zogenix当前的股价是略低于合理估值的，有一定的安全边际。目前Zogenix账目上有$80M的现金，有可能会选择在数据公布之后增发股票。Zogenix显然属于巨高风险，高收益的投资机会。不过考虑到重要的催化剂还有不足两个月的时间，Zogenix值得投资者的关注。
文献1: Li, R., et al. "Dose-effect of fenfluramine use on the severity of valvular heart disease among fen-phen patients with valvulopathy." International Journal of Obesity & Related Metabolic Disorders 23.9 (1999).
文献2：Schoonjans, An-Sofie, Lieven Lagae, and Berten Ceulemans. "Low-dose fenfluramine in the treatment of neurologic disorders: experience in Dravet syndrome." Therapeutic advances in neurological disorders 8.6 (2015): 328-338.
文献3：Ceulemans, Berten, et al. "Five‐year extended follow‐up status of 10 patients with Dravet syndrome treated with fenfluramine." Epilepsia 57.7 (2016): e129-e134.
文献4：Schoonjans, An-Sofie, et al. "Cardiovascular safety of long-term, low-dose fenfluramine use in Dravet syndrome; where are we now?." European Journal of Paediatric Neurology 21 (2017): e32-e33
*本文仅代表作者观点，不代表投资建议。投资美股生物医药股有很大风险，入市须谨慎。
*本文作者持有Zogenix的多头仓位。