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关于艾本那肽的药效和安全性几乎绝迹于公开资料，目前唯一能查询到的信息来自于一篇论文，论文发表于2015年10月17-18日举办的中国药学会生化与生物技术药物专业委员会2015年学术年会暨抗体药物研发高峰论坛，论文发表在会议手册上。
该查询，该论文发表期间艾本那肽正在中国进行I期临床试验，论文中关于艾本那肽药效和安全性的描述来自其在美国和加拿大的临床数据。在中国进行的临床试验未见公开的药效相关数据，后续持续保持关注。以下是论文的原文，重要内容加粗以橙色字体标识。
抗2型糖尿病药物艾本那肽的研究进展
姬胜利 李凡(河北常山生化药业股份有限公司,石家庄)
摘要：艾本那肽主要活性成份经修饰了的Exendin-4，由于与白蛋白结合，艾本那肽可以耐二肽基肽酶IV降解，并能避免快速的肾清除，因此延长体内半衰期及作用持续时间。 研究数据显示该药具有临床耐受好，半衰期长，可以一周给药一次等优点。
关键词：艾本那肽；2型糖尿病；二肽基肽酶IV
Progressinalbenatideofanti——type2diabetes
Abstract: The main active ingredient of albenotide is modified Exendin-4. Due to the combination with albumin, albenotide can tolerate dipeptidyl peptidase IVdegradation, and avoid rapid renal clearance, thus prolonging half-life and duration of action in vivo. Data shows that the drug was well tolerated clinically, long half-life, can be administered once a week, etc.
Key words: Albenotide; type 2 diabetes; dipeptidyl peptidase IV
目前全球糖尿病患者已接近3亿人，其中90%-95%是2型糖尿病，预计未来十年内，糖尿病病例会迅速增加。中国已成为全球糖尿病患者人数最多的国家，患者人数已达1.14亿，约占全球糖尿病病人总数的三分之一。2型糖尿病是一种高度异质性的代谢紊乱综合症，其基本病理损害是在胰岛素抵抗的基础上又合并有胰岛功能的明显减退，胰岛细胞分泌胰岛素的质量和数量下降。
1 研究现状
目前临床常用的2型糖尿病治疗药物包括：双胍类、磺脲类、-葡萄糖苷酶抑制剂、噻唑烷二酮类及胰岛素等。研究表明，随着时间推移，以上药物的治疗有效会逐渐丧失。因此大部分2型糖尿病患者病史会从单药开始，逐渐发展到需要多种口服药物联合治疗，并且在联用口服药物不再能维持血糖水平情况下，许多患者的血糖控制和糖化血红蛋白(HbAlc)的降低仍不理想，同时持续用药过程中还存在低血糖和体重增加的风险。未得到良好治疗的2型糖尿病可导致多个系统发生并发症，包括可引起心脏病和脑卒中，血脂异常动脉硬化，以及晚期病人可出现肾衰竭及视网膜病变，以及引起循环功能差、外周缺血和截肢的神经损伤及小血管阻塞。因此，人们不断的研究及开发针对2型糖尿病治疗新的治疗方法及新的治疗药物，近年来，新型药物肠降血糖素类似物日益受到重视并被广泛研究，其中包括对血糖水平具有控制作用的多肽（例如高血糖素样肽GLP-1）类似物。
2 艾本那肽的作用原理
艾本那肽是由修饰的Exendin-4与重组人血白蛋白(rhA)体外偶合而成。艾本那肽的主要活性成分为经修饰的Exendin-4。Exendin-4是一种从钝尾毒蜥蜴唾液腺分离出的含39个氨基酸的多肽，与GLP-1之间具有52%-53%的同源氨基酸序列。GLP-1是一种天然存在的激素，由肠道下段的L细胞分泌，在营养物摄入后会做出反应性释放。研究表明，GLP-1除了具有较强的促胰岛素作用之外，还可抑制胰高血糖素、刺激胰岛-细胞生长、抑制胃排空以及降低胃肠道活动力，所有这些作用都可促进对葡萄糖的调节，维持餐后正常血糖水平，并控制食欲。此外，这些肠降血糖素肽具有葡萄糖依赖性促胰岛素作用，因此造成低血糖的风险不存在或很低，避免了低血糖的发生，减轻血糖波动，以及帮助糖尿病患者实现HbA1c的控制达标。天然GLP-1药物作用的一个重要缺点是其半衰期极短（只有几分钟），原因之一是在N末端氨基酸残基处被普遍存在的蛋白水解酶二肽基肽酶IV (DDP IV)所降解。作为GLP-1类物，Exendin-4可通过GLP-1受体诱导产生与GLP-1类似的生理学作用，但比天然GLP-1更加强烈，作用持续时间也更长。Exendin-4能耐受蛋白水解酶DDP IV的降解，因此Exendin-4的体内半衰期要比天然的GLP-1长，在人体内的半衰期大约是2个小时。但是2小时的半衰期仍被认为过于短暂，患者需要每天两次皮下注射，注射频繁，在临床上的使用受到限制，并影响到患者的使用依从性和方便性。艾本那肽由于与rHA结合形成稳定的Exendin-4白蛋白偶合物，此偶合物可以耐受DDP IV的降解，并能避免快速的肾脏清除，从而延长了体半衰期及作用持续时间。经修饰的Exendin-4与rHA为永久性共价结合，给药后与内源性白蛋白不发生进一步化学反应，而且生物肽无需从重组白蛋白中释放出来即可发挥生物学功能。天然肽通常在体内会被酶快速降解，并且可能通过肾迅速清除，导致生物肽的体内半衰期特短，Exendin-4的血浆半衰期不足3小时。研究显示，对于多种肽而言，与rHA之间的共价结合可以阻断肽酶的酶解作用及多种清除机制。
3 临床前研究总结
对艾本那肽注射液进行了体外GLP-1受体结合试验和糖尿病小鼠单剂量和重复给药的药效学研究。体内药效学研究显示，db/db小鼠接受艾本那肽注射液后血糖维持在低水平48至72小时，而接受Exendin-4后只在24小时内观察到血糖下降。血糖下降有剂量依赖性。单剂量给药后，艾本那肽注射液将血糖降至最低点的效果通常是皮下注射约后6小时，并且血糖在48小时后仍维持恢复（例如100nmol/kg剂量）。相比较而言，Exendin-4的发挥药效较为迅速（如给药后3小时），但持续时间相对较短（如100nmol/kg剂量仅为24小时）。与研究初期血糖接近正常水平的动物相比，研究初期血糖最高的动物血糖降低幅度最大，而前者的血糖下降幅度较小。给药前血糖水平较高的动物可能需要更大剂量的艾本那肽注射液，以达到正常血糖水平。然而，在整个研究过程中均没有出现低血糖症反应。
艾本那肽注射液毒理学研究采用拟定的临床给药途径（即皮下注射）进行毒理学研究。与临床研究（每周一次，用药17周）相比，非临床毒理学研究采用了更高的给药剂量、给药频率（连续每天）和更长的给药持续时间（39周）。毒性研究结果显示，艾本那肽注射液在小鼠、大鼠和猴子中的主要作用与GLP-1和Exendin-4的药理作用一致，且未见种属间差异。艾本那肽注射液单次皮下给药的MTD分别为500mg/kg（小鼠）、49mg/kg（大鼠）和25mg/kg（猴子）。小鼠在剂量高达175mg/kg/天（91天研究）时、大鼠在剂量高达25mg/kg/天时（26周研究）和猴子在剂量高达10mg/kg/天（28天研究）时及10mg/kg/q2d（273天研究）时均可良好耐受。在重复给药毒性研究中，艾本那肽注射液在各剂量水平均未显示治疗相关的目标器官毒性。
4 艾本那肽人体临床安全性与有效性
艾本那肽在美国及加拿大已完成的I、II期临床研究中，共有三百多例2型糖尿病患者接受了治疗。在安全性的评价中显示该药临床耐受性高，各项临床研究没有死亡病例发生，也没有与治疗相关的严重不良事件发生。临床中主要的不良反应是GLP-1受体激动剂常见的胃肠道不良反应如恶心、呕吐和腹泻，但程度较轻，绝大部分为1级或2级，并且随着用药时间的延长，不良反应发生率明显降低。在临床试验中采用剂量渐进的方式可以减轻胃肠道的不良反应，提高患者对GLP-1受体激动剂的临床耐受性。各项临床研究没有明显的低血糖反应，注射部位的不良反应轻微。
药代动力学研究显示，艾本那肽单次皮下给药后，药物在24h吸收至接近Cmax水平，消除缓慢，终末半衰期大约在7-10d。血浆半衰期在1.0-3.0mg的治疗相关剂量范围内保持相对恒定。艾本那肽暴露水平一般与剂量成比例，没有迹象显示非线性动力学。艾本那肽的表观清除率较低（1.48-1.86ml/min），分布容积（31.2-37.1L）也较低。而采用每周给药一次连续12周以及每周给药两次连续12周，药物在体内的半衰期也是大约在9d。治疗相关剂量下较长的半衰期（9-10d）和平均残留时间（14-16d）以及平均吸收时间（24.1-32.5h）显示艾本那肽重复给药适用于每周一次。
在完成的两项II期临床研究结果，患者接受艾本那肽治疗后，均观察到较好的疗效，患者的HbA1c的降低与治疗前比较均有明显的降低，用药后患者的平均HbA1c水平显著下降1.3%，治疗后均可见空腹血糖明显下降，在降低血糖的同时，患者的体重较用药前也有明显的降低。研究显示该药的半衰期在7-10d，每周重复皮下给药后可达稳定的血药浓度，呈剂量依赖关系。
综合上述研究数据显示，艾本那肽具有临床耐受性好，半衰期长，可以一周给药一次，降低HbAlc，减轻体重，抗体形成低，患者依从性好，注射部位不良反应发生率低，疗效肯定等优点。
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