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欧盟优先审评 LCAR-B38M加速进入千亿美元市场

南京传奇生物发布治疗1年以上最新数据 国产CAR-T提速加入国际竞争
来源： 新浪医药新闻　2019-04-26A-A+
据统计，美国每年新增多发性骨髓瘤（multiple myeloma）病例约2万余例，中国随老龄化进程每年患者数量也在快速增长。该病好发于45岁以上的中老年人, 严重威胁着中老年人的健康和生命，对老龄化时代的人类健康提出了严峻挑战。虽然在过去的二十年中，免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂的应用，大大改善了多发性骨髓瘤的预后，但整体预后较差，亟待寻找新的治疗方法。
4月16日，国家转化医学中心（上海）与金斯瑞生物科技有限公司子公司南京传奇生物科技有限公司（以下简称“南京传奇生物”）在国际综合性权威学术期刊《美国科学院院刊》（PNAS）发表了题为“靶向B-细胞成熟抗原的双表位CART治疗复发/难治多发性骨髓瘤的探索性临床试验”的论文。南京传奇生物研发的针对BCMA抗原的双表位CART细胞 （产品代号LCAR-B38M）获得显著疗效，研究者对风险控制还提出了有效措施。我国甚至全球多发性骨髓瘤患者离新的治疗选择又进了一步。
惊艳数据初亮相 LCAR-B38M研究结果持续惊艳
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）技术，是目前新兴的细胞免疫疗法，是把人工设计的能够特异性识别肿瘤细胞的抗体和信号传导基因复合体转入到从患者血液里分离的T淋巴免疫细胞内，并使T免疫细胞在体外大量复制，然后输入到病人体内，这些T淋巴免疫细胞就此获得精准攻击自身肿瘤细胞的能力，从而达到彻底清除肿瘤细胞的免疫治疗目的。目前CAR-T疗法较多应用于急性淋巴细胞白血病、恶性淋巴瘤等，并取得了令人鼓舞的疗效。
LCAR-B38M是一款靶向BCMA（CD269）的CAR-T疗法。BCMA引起了行业极大关注，是因为其RNA几乎总是在多发性骨髓瘤细胞中发现，并且该蛋白也被发现存在于多发性骨髓瘤患者恶性浆细胞表面。这两个因素均表明BCMA是值得开发的靶点。
2017年6月在美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，南京传奇生物公布了LCAR-B38M治疗晚期复发或难治性（R/R）多发性骨髓瘤备受瞩目的研究结果。数据显示，35例接受LCAR-B38M治疗的患者都有反应，客观响应率达到100%。其中19例患者中位随访时间为6个月，18例患者病情完全缓解，1名患者部分缓解。
2018年12月，南京传奇生物又公布了该疗法 I / II期开放性研究LEGEND-2（NCT03090659）详细数据，在57例R/R多发性骨髓瘤患者中，LCAR-B38M总有效率（ORR）为88％，74％（42/57）的患者完全缓解（CR）。在42名CR患者中，39名患者（68％）骨髓中微小残留病（MRD）显示阴性。对于所有患者，中位反应持续时间为16个月，而中位无进展生存期（PFS）为15个月，MRD阴性CR患者的PFS为24个月。
2019年4月16日，国家转化医学中心（上海）与南京传奇生物合作，联合上海长征医院、江苏省人民医院在《美国科学院院刊》（PNAS）发表了题为“Exploratory trial of a biepitopic CART targeting B-cell maturation antigen in relapsed/refractory multiple myeloma”（靶向B-细胞成熟抗原的双表位CART治疗复发/难治多发性骨髓瘤的探索性临床试验）的学术论文。该论文结果来自一项由研究者发起的多中心探索性I期临床试验。上海瑞金医院联合上海长征医院、江苏省人民医院血液病中心，采用LCAR-B38M治疗17例R/R多发性骨髓瘤，总反应率为88.2%；至随访截点，17例患者的中位随访时间为417天，总体生存率为63.5%；无进展生存率为53%。
研究发现，有两例长期缓解的患者出现了骨髓正常造血, 血浆免疫球蛋白由单克隆恶性增生转变为多克隆正常蛋白，提示免疫功能恢复正常。也发现抗CAR抗体的产生是导致疾病复发进展的高风险因素。为达到治愈多发性骨髓瘤的目的, 研究者在文中提出CART未来可作为初发多发性骨髓瘤的一线治疗；对复发难治患者需与现有的其他疗法相结合，有可能获得更多的治愈的希望。
2017年底，美国强生公司与南京传奇生物就LCAR-B38M（JNJ-68284528）达成全球合作和许可协议，双方共同开发和商业化这款BCMA CAR-T产品。目前，该疗法的临床试验正在中美两地快速开展。在美国及欧盟国家，CARTITUDE-1研究（NCT03548207）正在对LCAR-B38M用于治疗至少接受过三种治疗方案的多发性骨髓瘤患者进行评估，包括蛋白酶体抑制剂（「PI」），一种免疫调节药物（「IMiD」）和抗CD38抗体，且患者在开始最近治疗的12个月内有疾病进展记录，或对一种免疫调节药物和蛋白酶体抑制剂双重耐药。在中国地区，临床II期CARTIFAN-1确证性试验（NCT03758417)也正在积极招募受试者，以进一步评估LCAR-B38M治疗R/R多发性骨髓瘤患者的效果。
欧盟优先审评 LCAR-B38M加速进入千亿美元市场
基于南京传奇生物在中国发起的 I / II期LEGEND-2研究以及与杨森制药合作开展的1b/2期CARTITUDE-1研究两项临床研究结果。2019年4月4日，南京传奇生物母公司金斯瑞生物科技股份有限公司宣布，JNJ-68284528（LCAR-B38M）获得欧洲药品管理局（EMA）优先药物认定（PRIME）资格，这也是中国首个获得EMA PRIME资格认证的CAR-T产品。PRIME让申请者在临床开发阶段就得到确认他们的药物有资格获得加速评审，从而将实际审核时间由210日降至150日；并且产品在临床开发方面将获得EMA的大力支持，有望早日上市，惠及更多患者。
传奇生物首席科学官范晓虎博士表示：“传奇生物专注的是开发世界一流的原创性生物技术用于治疗晚期癌症、恶性传染性疾病等未满足的临床需要。我们相信，传奇生物的世界领先的骨髓瘤治疗产品和大量创新性治疗技术将为人类攻克癌症贡献力量。”
2013年美国宾夕法尼亚大学医学院教授Carl June小组报道第一例使用靶向CD19的CAR-T治疗患有急性B淋巴细胞性白血病的儿童（Emily Whitehead）得到完全缓解，患者今年12岁，已健康生活了5年。近几年，CAR-T疗法临床开发如春笋般加速开展。
2017年无疑成为CAR-T疗法发展中至关重要的一年。这一年8月和10月，美国FDA先后批准了诺华公司全球首个CAR-T产品Kymriah以及吉利德旗下Kite Pharma公司全球第二款CAR-T产品Yescarta上市。这两款产品的上市给致力于CAR-T等细胞疗法研发的国内外企业带来了很大信心。
此前分析指出，CAR-T疗法未来的市场空间预计在350-1000亿美元之间。目前，国际上走在前列的公司包括诺华、吉利德、Cellectis等，而辉瑞、强生、新基、施维雅等巨头也都在积极局部这一领域。
在国内，也有大批生物技术公司加入了CAR-T疗法的竞争。除了较早布局的西比曼、博生吉、科济生物、爱康得等，大量上市公司包括银河生物、恒瑞医药、安科生物、佐力药业、东诚药业、中源协和、三生制药、复星医药等也在积极加入。随着国内相关政策越发明确，国内CAR-T疗法也有望早日上市。
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