今天（2021年9月29日）， $Editas Medicine(EDIT)$ 公布了其 EDIT-101 项目体内眼科基因编辑的首个临床数据。总的来说，这份数据是喜忧参半，褒贬不一，引发了很大的争议。
首先需要简单的介绍一下这个基因遗传疾病。
Leber 先天性黑蒙 (“LCA”) 是一组异质性遗传性视网膜营养不良，由至少 18 个不同基因的突变引起，是遗传性儿童失明的最常见原因。 LCA 的症状出现在生命的第一年，包括显着的视力丧失、眼睛的快速不自主运动、眼睛对强光的疼痛反应以及由于缺乏功能性感光细胞而无法测量视网膜电图记录。 LCA10 是由 CEP290 基因的隐性突变引起的，该基因编码感光细胞存活和正常功能所需的蛋白质。 CEP290 基因中最常见的突变发生在大约 85% 的北欧和西欧 LCA10 患者中，是 A 到 G 的突变，破坏了该基因第26和第27外显子mRNA的的正常剪接，导致第27外显子后蛋白的缺失，最终导致 CEP290 蛋白丧失功能。随着时间的推移，CEP290 蛋白的减少会导致感光细胞的外段和其功能的丧失，从而导致失明。
具体来说，这个突变叫做 2991+1665A>G，这个 A 到 G 突变其实非常适合用 CBE 来直接修复。但EDIT没有 CBE，只有 Cas9，怎么办呢？好在这个突变的位置不在外显子，而是在内含子，即非基因编码的区域。于是 EDIT 同时使用了两个 gRNA，在该突变的两侧同时产生两个 DSB，意图直接把这个突变给“删除”了。 但实际编辑产生的结果非常复杂，不止“删除”，还可能产生 Indel，反转，和AAV基因插入等四大类编辑后果。好在这些编辑后果的最终效果都是“破坏”了这个基因突变，负负得正，CEP290基因又恢复了正常的功能。
另外，编辑这些感光细胞有一个好处，即编辑效率不需要太高，据某些研究估计 10%左右的感光细胞能恢复正常的话就能基本恢复正常的视力。
根据临床前的结果，低剂量（6e11) 即可在NHP中实现16%左右的编辑效率，而中等剂量 (1e12) 则能实现 27.9% 左右的编辑效率。但是要注意，中剂量的 27.9% 实际上是正负 +-20.7%。也就是说可能只有一半患者效果还不错，另一半可能就不太好了。
此外，根据EDIT之前另一个临床前试验的结果，在小鼠中的编辑效率似乎由于某些原因无法保持长期的稳定，而是在逐步下降。这是接下来人体临床试验的一个重大的顾虑。
另外一个非常值得关注的事情就是 AAV5 递送 Cas9 蛋白到眼部是否会产生严重的免疫反应。同样根据临床前的结果来看，在 NHP 上出现了针对 AAV5 和 Cas9 的抗体反应，但没有 Cas9 的T细胞反应。在 NHP 上也观察到了轻微的炎症反应，但都能用 Steroid 给控制住。研究人员认为，这些炎症反应很可能是 AAV5，而不是 Cas9 蛋白引起的。
因此今天EDIT公布的数据的主要有几大看点，我先罗列一下：
1.眼部AAV递送的基因编辑效率如何，病人视力能否大幅改善？
2.眼部AAV递送的基因编辑的效果能否长期，甚至永久的维持？
3.眼部AAV递送Cas9蛋白是否会引发严重的免疫反应？
下面来具体分析一下今天的数据，
EDIT 的这组数据共有6个人，其中低剂量（6e11) 组两人，中等剂量 (1e12) 组四人。但中等剂量组最后一个病人只有两个月的随访时间，因此还没有数据。
非常值得注意的是，这6个人里面只有一位是 homozygous (纯合子），剩下的五位都是 heterozygous (杂合子）。由于杂合子两份基因中实际上只有一份是该突变，因此编辑杂合子患者的效果将会只有编辑纯合子患者的一半左右。（据我估算，该基因突变纯合子患者可能在美国一共有一千人左右，杂合子患者可能在美国有几千人）
实际的结果也正是如此，在有数据的5位患者中，只有一位患者（纯合子，中剂量）的数据在三项测试（视力，感光，导航）中都获得了的改善；而她在采访中也表示，她视力得到了大幅改善，能看清路而不会经常撞到东西了。另一位患者（杂合子，中剂量）的数据在三项测试（视力，感光，导航）中的两项（感光，导航）获得了的改善。还有一位患者（杂合子，低剂量）的数据在三项测试中都没有出现改善，但在采访中据他自己介绍，他非常欣喜的发现自己又能看到某些颜色了。
对于第一个看点，我们可以说EDIT-101基因编辑中剂量大概率还是会对纯合子患者有一定的帮助的，对杂合子患者恐怕需要更高的剂量才行。
对于第二个看点，由于唯一一位有明显改善的患者目前只有6个月的随访数据。应该说目前还没法对长期的效果做出判断，还需要等待进一步的数据。
对于第三个看点，EDIT表示患者体内可以检测到对 AAV5 的抗体反应，但无法检测到对 Cas9 的抗体。具体的小结如下
No DLTs or SAEs observed to date in first two cohorts.
To date, no treatment-related cataracts, edema, or retinal thinning have been observed.
Most frequently reported AE was eye pain in 4 subjects (1 low dose and 3 mid dose) related to the surgical procedure.
Only mild cases of treatment-related inflammation have been reported.
No Cas9-specific antibody detected.
IDMC safety review allows enrollment of pediatric subjects into the mid dose cohort.
另外，在治疗过程中还出现了轻微眼部撕裂和出血现象，EDIT对此并没有明确的表示，只是暗示这些眼部不良反应都和眼部手术有关。
总的来说，这是一份没啥重大惊喜，也没啥重大意外的临床数据。但对于很多投资者来说，可能会觉得其效果很一般，毕竟只有一位患者的结果没有太大争议。但实际上，这个结果和临床前NHP研究的结果还是比较接近的。现在看来，EDIT-101 的成败将由高剂量组 的结果来决定了。