前一阵整理完国内Biotech企业商业化情况之后，就立即想到了这个映像话题：国外Biotech企业的商业化之路是什么样的？
近几年在国内创新药进入商业化阶段之后，特别是在医保谈判打破PD-1“千亿市场规模”预期后，对于国内Biotech企业的商业化能力、甚至是对整个医药的商业模式出现了激烈争议；同时，对于国外的月亮是不是更圆，也有了复杂纷乱的意见，或曰美国医疗体系特殊、所以他们的Biotech商业化能挣钱、对中国不具备可参照性，或曰哪儿的Biotech都不容易挣钱、中国就更不合适这条路。
对中国Biotech到底有什么借鉴和启示，可以先放一放、最后再说，到底国外Biotech企业的商业化情况究竟怎样，这是个完全不需要价值取向的事实判断，只需要数据说话，我们先搞清楚这个问题。
0. 数据声明
首先，照例是对数据来源和使用方式进行声明（虽然写代码水平约等于零，但变量先声明的架势一定得摆出来~）。
目标筛选范围的起点，是从Capital IQ数据库中找出在主要交易所上市过、1990-2021年之间任意一年的收入超过1亿美元、以创新药为主的Biotech企业，这个范围大约有200多家；然后手动挑选出其中自主进行商业化的，即主要收入来源是直接的产品销售收入，而不是授权费、服务费、销售分成等，并排除了AMGN等更早时期玩家以及MRNA/BNTX/CVAC等不具备参考价值的特殊案例，形成一个51家企业的名单。
如前文所述，我对药企商业化的成功有且只有一条判断标准：“通过出售药品形成规模化的收入和稳定的盈利”。因此，所有关注点都是围绕着这两个点展开，对各企业从1990年起的年报数据进行拆解，用自主商业化产品的销售额，减去与商业化相关的生产成本、销售管理费用、研发费用，得到两个盈利指标：一是模拟销售利润（销售额-生产成本-销售管理费用）、体现自主销售额是不是能养活药品的生产和销售体系，二是模拟净利润（销售额-生产成本-销售管理费用-研发费用）、体现自主销售额是不是能养活整个公司。
这里的数据全部来源于上市公司年报，对各财务数据尽可能拆分，例如部分上市公司披露的生产成本和销售管理费用能够具体到是针对自主销售产品还是其他业务，但如果披露口径较粗则只能讲全部成本费用囊括、因而利润估算可能偏低；研发费用与当前商业化并不直接相关、更多是为未来的投入，因而在分析商业化本身水平时，要将模拟销售利润和模拟净利润分开。
须说明的是，销售额不一定等于报表主营业务收入，因为很多Biotech企业在自主销售产品的同时、也将部分产品对外授权而获得授权费等收入；模拟净利润也不一定等于报表净利润，除了收入端差异以外，费用端的其他项也都未纳入考虑。此外，“峰值”仅指在目前分析时间范围内的最高值，考虑到相当一批企业商业化起步在近几年，销售额仍在爬坡，此处的“峰值”并不意味着是其历史最高值。
1. 销售额和盈利分析
首先仅从名单上只有51家企业的数量来看（基本上是能包括绝大多数尝试自主商业化的企业了、无论成败），自主商业化对于国外Biotech来说是很少有人敢于尝试的，毕竟在此前的《美股全体Biotech上市公司回报分析》中企业数量是500多家，获得过1亿美元以上收入的企业也有200多家，可见绝大多数Biotech都并没有选择自己卖药，这是国内外行业现实有所差异之处，具体也可以看此前在《中国医药创新的幻觉》一文中的分析。
我们将各企业按照迄今为止的峰值销售额分层，不难看出几个宏观的结论：
1）真正能实现自主商业化成功的Biotech少之又少，在51家（有自信可以跑出来的）企业里面也只有区区20家能达到10亿美元以上的销售额，特别是靠自己迈入pharma门槛的更是只有历史级的GILD/CELG/REGN/BIIB四大怪物。
2）生产成本基本上会一直维持在销售额的10-20%水平。
3）销售管理费用在商业化早期或水平较低的状态下有“起步价”，至少也得1-2亿美元才能撑得起来，也就意味着销售额至少需要3亿美元以上才有可能养活商业化团队；在销售额不足10亿美元时，销售管理费用率都偏高、可能在50%以上，这一段本质上都是用品种“养”团队的状态，但大多数企业也就止步于此；跨过10亿美元大关，商业化团队才逐步展现出规模效应，销售管理费用率降到30-40%，能够产生可观的销售利润来反哺研发等其他部门；最后到凤毛麟角的50亿美元以上，在营销和学术等方面的边际投入大幅度减少（可以发现销售额50亿上下的SG&A几乎是很接近的），销售管理费用率摊薄到20%以下，才最终跨上大型药企的盈利能力台阶。
4）研发费用类似，就算销售额再低、大家也不甘做“咸鱼”，起码会保有2-3亿美元的研发投入，使得15亿以下销售额的企业整体很难盈利；即使销售额再高，Biotech研发烧钱的属性会一直持续，研发费用率始终会在20-30%。
细看各家企业的销售额与盈利情况的散点分布，也可以更直观感受到上面几条结论的动态演变：灰圈里是商业化水平并不怎么样的芸芸众生，扎堆在2亿以下销售额，距离盈利还比较遥远，除了少数几家像GBT这种刚起步的以外，多数可能未来也并没有多少可以指望的了；黄圈里多数是小富即安，销售额能爬到10亿上下，也可能迈过盈亏平衡点，但也差不多到了瓶颈，向上突破不太容易；蓝圈里这些企业追求星辰大海，当前的销售额已经不小，但所谋者大，还在花大钱砸销售和研发，所以短期还在亏钱，寄希望于登上更高的台阶；绿圈里属于已经阶段性实现了成功的商业化，是行业的中流砥柱，销售额有个二三十亿，也体现出大几亿甚至上十亿的利润；红框里已经达到商业化水平的登峰造极，进入或摸到pharma的门槛了，销售额极高、盈利能力极强（轻松实现40%以上模拟利润率）。
到底这些企业卖药到什么程度能挣钱，下图不难看出，对于多数Biotech来说销售额做到大几亿美元差不多就能迈过盈亏平衡点，而只有那几家最有追求的企业把更多的早期利润都投在销售和研发能力建设上、最终形成了日后的巨头地位。
2. 收入和利润分析
除了关注自主销售额，也可以顺带看一下报表收入和利润的情况。大体结论与上述接近，平均会在10亿以上收入才能跨过盈亏平衡点，到50亿以上收入体现出极强的盈利能力。
收入与利润的散点分布也是类似，也能看出赤贫（灰）-温饱（黄）-小康（绿）-鸡血（蓝）-富贵（红），这一串不同的发展阶段。
盈亏平衡点分布略有特点，形成了两个集群，一拨是小富即安、在3-5亿收入就实现盈利、最终差不多止步于10-20亿收入，另一拨是舍不得孩子套不着狼、一直烧到15-20亿收入、最终上限就不可限量。
3. 代表性企业分析
从51家企业里挑选不同类型和阶段的企业，看他们从商业化起步到实现规模化盈利（或者最终也未能实现），中间的道路是如何走的，以及在此过程中资本市场对他们的评价（以下所有市销率均按年底市值与当年收入之比计算）。
3.1 登峰造极
以GILD为首的90年代以来成长起来的企业，是整个Biotech领域商业化的“定义级”选手，代表着业内自主商业化的最高水准。这些公司的路径都有着某种共性，即前几年先靠一个品种养活团队，将产业化要素拼凑齐全，终于研发管线中后续的超重磅品种上市，使得业绩迅速起飞，在商业化起步后的5-10年这个窗口内，迅速突破十亿销售额+模拟净利润转正+百亿市值等几道大关。
GILD从1996年推出抗病毒药物Cidofovir走出商业化第一步，短时间实现模拟销售利润转正，但销售额在1-2亿横亘数年，始终没有获得模拟净利润，市值也在10-20亿左右（当然在那个时候这个市值也很高了）；到2001年HIV重磅药物Tenofovir上市，销售额在三年内迅速突破10亿大关，次年模拟净利润转正、此后盈利水平一路飙升，估值水平也形成双击、两年内突破100亿大关；当然，最终让公司封神的操作，还是豪掷百亿收购Pharmasset而获得的Sovaldi，那是十多年之后了。
CELG的商业化故事起步于著名的化腐朽为神奇Thalidomide，1998年上市后前几年，虽然由于此药的负面历史而严格受控，公司还是在数年时间内靠着off-label等手段将销售额运营到最终5亿峰值的水准；靠着这个品种养着团队，直到2005年终于迎来第二款度胺品种Lenalidomide，公司实现了爆发，也是两年内销售额突破10亿，且当年市值就突破100亿，反映了市场高度的认可。
REGN早年的命途多舛注定它更习惯于厚积薄发，2008年Rilonacept上市后数年，销售始终不见长进，亏损不断扩大，甚至模拟销售利润都不见好转，当时收入绝大多数来自授权费，市场更是完全不买账，P/S也就只给到5x出头；到2011年憋出了大杀器Eylea，销售额迅速起飞，市场迅速回应，次年市值就突破100亿；但公司几乎是Biotech中最狂热的烧钱玩家，Eylea挣来的钱几乎全被仍回了研发、金额比上述两家整高出一个数量级，因而在商业化的前十年盈利水平都并不高，市场在这几年中也为公司的高速发展给予了较高的估值水平，P/S始终在15x以上；付出终有报，2015年的Alirocumab、2017年的Dupilumab、2018年的Cemiplimab，一连串重磅炸弹将公司送上神坛。
VRTX的传奇则略显另类，在成立20多年后才拿出第一款自主商业化的品种Telaprevir，当年销售额就逼近10亿，就在似乎前路一片光明之时，GILD的丙肝神药Sovaldi横空出世，公司的抗病毒条线遭到了无情的毁灭性打击；然而在囊性纤维化这个不毛之地的另辟蹊径，带来了柳暗花明的曙光，2012年Kalydeco、2015年Orkambi、2018年Symdeko三连击，彻底奠定公司在CF领域的唯我独尊地位，也驱动公司收入和利润一路走高。
3.2 中流砥柱
这一批是普通的Biotech努力能达到的天花板水平，普遍手握10亿以上销售额的重磅炸弹、但手牌远不及前一档企业那么丰富，利润足够养活公司、但利润率也远不及前一档企业那么夸张、要是研发多烧点钱搞不好还不太挣钱。
INCY本是有机会迈入前一档的，从这么多年极大的投入金额就可以看出它在研发端的活跃程度，如果IDO没有折戟那它的成长曲线就十分接近REGN了。不过即便如此，凭借2011年上市的Ruxolitinib这单款销售额超20亿的重磅品种，就给研发端贡献了每年超过10亿的资金可以烧，并且在商业化开始放量的2012-2015年，市值实现了从20亿到200亿的跃迁。当然，在单品种潜力将尽而后续重磅品种尚远的情况下，近几年市值就在150-200亿区间打转了。
与前者相比，ATLN就心态平和的多，从2000年肺动脉高压药物Bosentan上市，第三年只用了2亿多销售额就全面实现盈利，后续单品种破10亿，在爬坡这几年里市值也一路从不足10亿涨到70多亿。然而公司的研发投入很明显低了一个档次，使得后续管线的爆发力明显不足（事实上知道2015-2016年公司才等来下一批新药Macitentan和Selexipag获批），使得市值在50-100亿之间徘徊了很久。
EXEL的重磅品种Cabozantinib从2013年获批、特别是2016年片剂陆续在RCC/HCC等大适应症上获批后，次年实现盈利，市值迅速从10亿以下飙升到六七十亿的区间，并在五年内销售额破10亿。
NBIX则是靠2017年上市的Valbenazine，次年实现盈亏平衡，三年销售额接近10亿，目前看起来单品增速已经放缓。可能是产品预期提前反映，从获批之初市值就达到60亿，而后在100亿左右横到今天。
UTHR是这一档企业里单品依赖度最低的，但销售额爬坡和盈亏平衡就都没那么快，拳头品种PAH药物Remodulin从2002年上市后最终峰值做到不到7亿，模拟净利润转正花了快10年的时间，但总算后续产品Treprostinil顶了上来、也能贡献5亿以上销售额，而市值就在二三十亿区间横了五年左右。
3.3 星辰大海
这个系列是一批被行业和自己都寄予厚望的企业，产品的销售额已经不低（至少也是大几亿以上），但研发投入体量巨大，使得公司还远远看不到利润。市场对于现有产品和未来前景都抱有更大的期待，因而即使在亏损情况下，依然愿意持续给予较高的估值水平。
SGEN作为ADC界的前霸主（现在毕竟不得不向DS低头），商业化能力并不算差，从第二年模拟销售利润就已经转正，目前自主销售额也早已破10亿，但公司持续不断砸钱在平台和后续管线搭建（自研+外购），导致亏损非但没有缩窄、反而在不断放大。只能说ADC是个业界共识的大方向，而DS风潮给了SGEN这些老牌玩家巨大的压力，必须要用更多投入换回领跑机会。毕竟处在如此的历史级风口，市场对于公司的投入还是抱以高度的期待，在商业化十年还亏损不休的情况下，依然多年给予15-20x的P/S，在2019年后Nectin-4 ADC和Tucatinib陆续获批，市值从100多亿跃升到300亿上下。
SRPT依靠一系列DMD药物，也是实现了商业化次年模拟销售利润转正，目前销售额6亿多，但研发费用比收入还多，短期内距离盈利还遥遥无期。不过市场也对估值十分慷慨，从商业化之前的10亿不到市值，在放量过程中最高冲到130亿，目前也回到100亿左右。
ALNY和BVHN都是商业化时间尚短，但企业的平台和产品的价值潜力都尚未完全兑现，因而也都还在通往盈利的路上，估值倍数也都非常可观。
3.4 小富即安
以AMLN为代表的企业，产品本身不错，作为FIC的GLP-1R激动剂，Exenatide从2005年上市后迅速放量，次年实现模拟销售利润转正，第三年销售额达到7亿以上且模拟净利润基本开始稳定。公司很明显相对满意于这种状况，研发和推广的投入都并不再增加。市值在商业化开始后一段时间从20亿涨到50亿，但逐渐失去增量后又回到10几亿水平，最终被BMS收购。
3.5 芸芸众生
CLVS曾经绝不应该属于这一档，毕竟曾经也是市值超过40亿美元的希望之星，然而在好不容易2016年把PARP抑制剂Rucaparib推上市，在Niraparib和Olaparib两个对手的凶狠绞杀之下，销售额始终在1亿多原地踏步，连销售团队都难养活，自然也就谈不上支持其他开支，市值也一跌再跌，基本上已经归入无人问津的故纸堆。
4. 小结
经过对海外Biotech商业化路径的梳理，我们不难得出最直观的感受，就是自己卖药绝对是一条九死一生的路。没有金刚钻、别揽瓷器活，这些能把药做出来的企业已经是Biotech村里最靓的仔，尚且会大批量倒在商业化道路上，可见商业化能力放之四海而稀缺。这就是为什么看起来再腐朽堕落的大药企，依然有资格趾高气昂地在市场上猎艳翻牌子；也是为什么那些从这条血路中杀出来的猛士，有资格享有最丰厚的利润。
除此以外，我们更细地观察数据，在抛开中外医疗体系和支付水平所带来的定量差异之外，或许仍能给中国Biotech企业的商业化，提供一些定性和逻辑的参考：
1）药企想实现盈利需要足够长时间的营销推广能力建设和足够高的产品峰值销售额，没有哪个市场天生为从零开始的企业准备好利润空间，即使海外那些最终非常成功的Biotech企业，也往往需要5-10年时间和15亿美元以上的销售额，才有望实现盈利；对于绝大多数中国创新药企业来说，自主商业化道路都没超过5年、销售额基本都远低于10亿美元，即使出于国内销售和研发的成本更低等考量，现阶段就妄议中国药企卖创新药赚不赚得到钱似乎还为时过早，更何况因为PD-1等历史机遇，中国Biotech企业已经获得了相当特殊的商业化起点，其盈亏平衡点完全可能比海外同行更早实现。
2）从商业化起步、到逐步放量、直至形成规模销售额和稳定盈利（即商业化成功）的过程，往往有数年时间，这其间大概率伴随着公司市值数倍甚至十倍的提升，特别是产品体量预期不断释放兑现、商业化行为扭亏为盈、从量变到质变的过程，就会出现经典的“戴维斯双击”，能给予判断正确的投资人最为丰厚的利润；这里还是要回去安利一下上篇国内Biotech商业化情况的分析，不难发现有不止一家的中国企业，恰恰处在盈利初现和商业化能力被验证的分水岭上，而很明显市场当前对于他们的前景给予了高度悲观的预期，那么预期差就是最大的收益来源。
3）在以单个重磅产品为主驱动商业化的初步成功之后，公司的投资价值完全取决于后续预期，即是否有第二波乃至源源不断的重磅产品推动公司走向下一个台阶，对于后续仍有更高预期的企业、哪怕长期亏损、市场仍可能给予高估值，对于浅尝辄止后继乏力的企业、哪怕账面收入利润颇丰、市场也不会太买账；这是基本的金融学原理，自然也就普适于中国企业，商业化现状最好的自然是已经握有PD-1等重磅产品的企业，而对他们的投资价值判断应该将目光从这些差不多被吃干榨净的品种上移开，去审视他们管线里是否有能够支持下一个10亿销售额的候选药物，这比去猜今年销售额是多5,000万少3,000万更有意义，因为它可能决定是应该给予20x还是5x的P/S。
无论如何，药物的商业化都是一门玄学，我们只能摸索而难称洞悉。
宠辱不惊，闲看庭前花开花落；去留无意，漫随天外云卷云舒。希望能够通过一览天外的成败风云，我们对庭前的花开花落有更多的耐心与定力。