回复@其实怪胎: 我之前说过,linker、抗体、payload这几个因素是联动的,单独优化某一个都很难起到实质性改善的作用。然而之所以业内普遍都倾向于在linker上做文章,我认为主要是因为我们对linker的认识和掌握水平显著不如另外两个因素,小分子毒素的PK/PD和抗体工程的技能点相对更全,想要调高调低都是有比较丰富的经验和办法的。
以8201为例,它之所以受到如此高的认可,新的payload和旁观者效应等至多是起到了最后临门一脚的作用,而实际上最关键的还是linker的进步(毕竟抗体是没变的)。正是因为linker在血液中更稳定(也只是相对T-DM1、还是有不低的降白这种血液毒性比例的),8201才能摸到比T-DM1高不少的最大耐受剂量;正是因为DAR更大且分布更均一,才敢用渗透性更好的payload来实现旁观者效应,否则如果DAR分布像T-DM1那么宽,旁观者效应的作用范围也会更宽,在那些靠近DAR分布上限的地方payload就会过度杀伤健康细胞。
至于HER2 Low问题,说实话我不认为这一定是一个绝对正面积极的方向,如我主贴所说,ADC领域第二个大坎是on-target毒性问题,8201在这点上并没有实现实质性突破,胃肠道sAE十分普遍、还有多例因肺炎而死亡病例,都说明ADC错误攻击了也表达了HER2的健康细胞。还是那个比方,普通的化疗就像没有制导的炸弹、打哪算哪靠天收,抗体就像导弹能比较精准的打击目标、但战斗部通常杀伤力一般,ADC就像携带核弹头的导弹、讲究必须一击即中、打歪了不是闹着玩的,所以在我们对导弹本身的制导精确性、导弹与弹头的绑定稳固性、弹头的杀伤能力等因素掌握十分透彻之前,要慎用核导弹,非要用的话也应该从情况比较清晰的目标开始打击(HER2 High Tumor),而那些目标本身就有点模糊、导弹识别都未必精准的(HER2 Low Tumor),最好别步子迈得太大。盲目试图去试图解决HER2 Low肿瘤细胞,这种风险收益比很难说,特别是在商业化过程中想从末线往一二线走就会面临很大挑战,毕竟多数乳腺癌患者生存期都很长、预后也不错,让医生和患者顶着肺炎死亡这种风险去用药,是很费劲的。
不过说回来,8201无论有什么不足,它都是ADC领域阶段性最成功的品种,因为它算是比较彻底征服了整个领域第一道大坎off-target毒性,后面的事情应该交给后来者去做。
$阿斯利康(AZN)$ $浙江医药(SH600216)$ $百奥泰(SH688177)$//@其实怪胎:回复@空之客:抗体亲和力并不是很重要,重要的是靶向和/或内吞,成功的ADC亲和力范围很广,从0.1-20nm都有,各公司现在都有能力去获取这种需求的抗体,所以到显得没那么重要。linker的稳定是是大部分公司的追求,但并不绝对,可以参考IMMU132的稳定性。DAR均一性需要追求,CMC会方便很多,但在以Cys作为偶联位点上临床PK数据并没有明显提升,8201的DAR接近8是毒素和连接方式决定的,但他的稳定性并没有实质性提升,与一代已经上市的可剪切ADC相似。定点偶联DAR虽然均一,以你前面提到的非天然氨基酸为例,浙药已经公布的临床一期数据半衰期并没有提高。我没有否认linker的重要性,它是保证体内循环稳定的关键,但毒素的性质更为关键,如果不是8201的旁观者效应,他几乎不可能对HER2低表达乳腺癌有显著效果。T-DM1稳定性并不是很差,但他代谢产物决定他不能对低表达肿瘤有效。
雪球转发:2回复:7喜欢:3
引用:
您好!看了之前您对ADC药物的讨论,觉得非常专业,想向您请教几个问题。1、第一三共的DS-8201用的小分子毒素是拓扑异构酶Dxd,Immunomedics的IMMU-132用的是拓扑异构酶SN38,是不是用拓扑异构酶的ADC才算是真正的第三代的ADC? 2、国内比较知名的有浙药ARX788、百奥泰的BAT8001...

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其实怪胎05-02 10:05

您说的大部分我也赞同,但我认为在研究ADC的时候抗体是可以单独分开,你知道你想要啥抗体,相同linker在多种不同毒素上的表现差距不大,联动作用有,但很少,甚至很多时候需要根据毒素的理化性质来优化linker。还是想说毒素的重要性,seattle算是ADC领域的领先者,也在不断开发新的毒素,但最终临床上和上市产品都是MMAE,早些年全线铺开的PBD类ADC,基本都有很好的均一性和体内循环稳定性,但最后自家所有该类产品都全部撤线,个人这是毒素本身决定的,毒素的体内PK/PD表明不适合成药。肿瘤的异质性决定ADC类药物需要有旁观者杀伤作用,on-target毒性目前没有好的办法可以解决,至于8201的胃肠道毒性是可以耐受的,相比肿瘤体积的减少获益更大,HER2靶点组织分布也决定可以这么做。

空之客05-02 09:47

第一三共开发,AZ花了70亿美元的package买了日本以外的权利

吉川紫宫05-02 08:36

额…老哥,这个评论区是大神们交流的地盘,咱们在旁边静静观摩学习就好了,就别问一些入门级的问题了
你的问题,俺来回答你吧,百奥泰目前主要还是搞仿制药,它家的创新药离上市还远着呢,所以说是国内二档并不为过,股价走势和市值也说明一切。然后8201是指ds-8201,跟百奥泰的8001和8003没啥关系,这个药是第一三共和az的,可以说是目前最值钱的adc。

一次都没想明白05-02 05:12

8201属于哪个公司的

空之客05-01 22:50

科伦ADC的具体设计我没看到,只说了有新的linker和payload,不过我印象中明确说过还是用赖氨酸作为连接位点、也就意味着在DAR均一性上做不出更多的文章了,在这个基础上感觉想超越DS-8201是有难度的,因为8201某种意义上说是在off-target毒性方面做出了非常好的解决方案,想超越势必要在on-target毒性上走出更多。