回复@黄建平: EGFR双突变之后，ATP结合口袋入口处的苏氨酸和甲硫氨酸残基疏水性不一致，想要做到高选择性，母核结构范围应该就不会很宽。再加上之前一二代定下来的思路，特别是阿法替尼这种在前面趟了道的，用苯胺嘧啶的母核应该没有大的悬念。
我印象中之前看过9291的化合物优化过程，定下来用不可逆结合策略之后，就一路比较顺。从这个先导化合物往下做的几步优化，都目的明确很straight forward：1）苯胺的间位指向半胱氨酸残基，这是个理想结合位点所以先优化它，苯胺间位用丙烯酰胺，邻位用甲氧基；2）发现亲脂性太强，替换顶部的吲哚、在丙烯酰胺部位引进碱性的二甲基胺；3）亲脂性改善了、选择性活性又下来了，就在苯胺对位哌嗪上做文章，试了哌嗪酰胺化、开环和换环系大小等常见策略，最后定下来9291的结构。
所以后来者想动这个结构的脑筋，空间是没多大的。
$阿斯利康(AZN)$ $翰森制药(03692)$ $贝达药业(SZ300558)$ 
查看图片//@黄建平:回复@空之客:这个靶点也是很奇怪，9291貌似是唯一有效的母核。