回复@黄建平: EGFR双突变之后,ATP结合口袋入口处的苏氨酸和甲硫氨酸残基疏水性不一致,想要做到高选择性,母核结构范围应该就不会很宽。再加上之前一二代定下来的思路,特别是阿法替尼这种在前面趟了道的,用苯胺嘧啶的母核应该没有大的悬念。
我印象中之前看过9291的化合物优化过程,定下来用不可逆结合策略之后,就一路比较顺。从这个先导化合物往下做的几步优化,都目的明确很straight forward:1)苯胺的间位指向半胱氨酸残基,这是个理想结合位点所以先优化它,苯胺间位用丙烯酰胺,邻位用甲氧基;2)发现亲脂性太强,替换顶部的吲哚、在丙烯酰胺部位引进碱性的二甲基胺;3)亲脂性改善了、选择性活性又下来了,就在苯胺对位哌嗪上做文章,试了哌嗪酰胺化、开环和换环系大小等常见策略,最后定下来9291的结构。
所以后来者想动这个结构的脑筋,空间是没多大的。
$阿斯利康(AZN)$ $翰森制药(03692)$ $贝达药业(SZ300558)$ 
查看图片//@黄建平:回复@空之客:这个靶点也是很奇怪,9291貌似是唯一有效的母核。
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引用:
右边是大名鼎鼎的EGFR突变肺癌特效药9291(奥西替尼),左边是豪森的第三代EGFR抑制剂,双胞胎兄弟,国内企业这种找专利漏洞的能力确实一流。

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gary巴巴04-28 21:24

学习了

空之客04-28 20:11

这肯定不能归因于公司“实诚”,AZ这种级别的顶级药企,在大品种的专利布局上都是下很多功夫的。之所以形成这种局面,大概率还是因为要在开发速度、授权前景和保护范围之间做出平衡,毕竟9291这个品种的开发进度是明显快于同类药物的。

gary巴巴04-28 20:02

非常感谢这么详细的回复!这个公司太实诚了
好像 药化中把甲基换做环丙基 是常规操作,原研公司竟然没有做,也是神奇

空之客04-28 15:35

这是9291化合物专利的权利要求,可以说非常之窄了,你看G基团明确说了,只保护两个结构,要么是吲哚、要么是1甲基-吲哚,其他几个基团也都没有很多选择,所以各种me-too可以比较自由地随便取代。

gary巴巴04-28 15:18

有点好奇 环丙基竟然没有被原专利保护到?