像豪森就这样简单把吲哚上面的甲基替换成环丙基,除了专利考虑,起码也是有一定的药理毒理基础的。9291主要两个一级代谢产物AZ7550和AZ5104,也有较强的活性,这可能是9291分子为数不多能找得着的缺陷之一了。Almonertinib这样替换后降低代谢产物的选择性,还是有希望一定程度上改善副作用的。
艾力斯那个也是类似套路,把苯环改成吡啶环、甲氧基的甲基改成三氟甲基,都是试图最小幅度不影响母核功能,目标就没指望能做什么better。像艾森那个就跟9291结构差异比较大了,所以结果大家也看到了。
$阿斯利康(AZN)$ $翰森制药(03692)$ $艾力斯(A03918)$
右边是大名鼎鼎的EGFR突变肺癌特效药9291(奥西替尼),左边是豪森的第三代EGFR抑制剂,双胞胎兄弟,国内企业这种找专利漏洞的能力确实一流。
这肯定不能归因于公司“实诚”,AZ这种级别的顶级药企,在大品种的专利布局上都是下很多功夫的。之所以形成这种局面,大概率还是因为要在开发速度、授权前景和保护范围之间做出平衡,毕竟9291这个品种的开发进度是明显快于同类药物的。
这是9291化合物专利的权利要求,可以说非常之窄了,你看G基团明确说了,只保护两个结构,要么是吲哚、要么是1甲基-吲哚,其他几个基团也都没有很多选择,所以各种me-too可以比较自由地随便取代。