这是非常好、也很系统的问题，我尝试着说个人理解吧。整体而言，药物开发从来都不是有什么注定有效、或者注定安全的方案，而是在有效性和安全性之间试图达到微妙的平衡和优化。
首先，Kadcyla以及绝大多数现有ADC品种的血液毒性，核心就是linker在血液中的不稳定。当然Kadcyla所选的linker已经要比曾经退市的Mylotarg要好很多，后者是pH敏感型、很容易在血液中就断裂，而前者是依靠蛋白酶才会降解。不过即便是酶敏感的linker，依然可能在血液中断裂，这一方面可以通过改进linker本身来改进（在血液中更稳定），另一方面（也是更现实的）是通过剂量、抗体亲和力、DAR、payload毒性这几个要素来平衡，比如说通过增加DAR以及DAR分布的集中度，让用药剂量减少，游离的payload浓度降低，就可能减少血液毒性。当然，这几个要素其实是个复杂的动态平衡，动了哪一个其实都可能带来意想不到的效果，最典型的就是不能盲目增加抗体亲和力，像HER2其实在非肿瘤细胞表面也有表达，抗体亲和力一旦过大很容易引起肺部、尿路等on-target毒性（这是对于ADC整个赛道来说下一个时代的难题、暂且不论）。
其次，你所说的靶细胞被杀伤后payload重新进入循环系统，其实就是所谓的“旁观者效应”，这也是硬币的两面。目前ADC开发中对于旁观者效应有两种截然不同的策略，有的开发者是要极力回避（主要就是避免你所说的payload重新进入血液），有的开发者如DS8201就是典型的采用有高渗透性的payload，且DAR较高，故意让一个肿瘤细胞被杀伤后释放出“多余”的payload，以期杀伤周围的肿瘤细胞（毕竟考虑到实体肿瘤是致密的）。这个策略不能简单说是否合理，如果抗体亲和力适当、linker稳定性够好，增加的旁观者效应是可能大幅度降低用药剂量的，毕竟在肿瘤细胞的payload被大幅度富集了，不需要全身用那么大剂量，能做到削减剂量就可能提升整个治疗的“靶向性”，反倒可能游离的payload并不会那么多。
最后，提个额外的因素、也是很多人没有太引起重视的，就是DAR分布太宽的问题。现有多数ADC都是在抗体的天然氨基酸上做linker（赖氨酸或者半胱氨酸），而可供连接的位点通常是8个，生产出来的ADC所携带payload数量就可能在0-8之间有一定的分布，如果没有特殊的抗体工程化处理，一批ADC实际上不是设计意图中单一DAR的分子，而是一堆DAR不同的分子混合物，比如Kadcyla的DAR分布中位数在3.5、然而可能是0/2/4/6/8，进入人体后连了8个payload的杀伤力极强、会触发耐受问题，而连了2个甚至0个的可能就达不到杀伤效果，导致整体剂量因为高DAR的毒性而上不去，有效性却因为有那么些低DAR的拖累而有不理想。所以治疗窗一直都是目前各种ADC难以跨越的坎。
总体说来，ADC与其他各种技术路径类似，并不存在完美解决方案，而目前各个开发者所做的努力，就是在尝试变动各个决定因素中的一个或者几个，来看看是否能打破现有的平衡，来实现更加优化的有效性和安全性。如果说评价标准，我个人的尺度就是看治疗窗口有多大，以及主要AE是什么类型（像血液毒性就是比较难处理的），这些决定了未来真实世界临床使用的价值。
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