这是非常好、也很系统的问题,我尝试着说个人理解吧。整体而言,药物开发从来都不是有什么注定有效、或者注定安全的方案,而是在有效性和安全性之间试图达到微妙的平衡和优化。
首先,Kadcyla以及绝大多数现有ADC品种的血液毒性,核心就是linker在血液中的不稳定。当然Kadcyla所选的linker已经要比曾经退市的Mylotarg要好很多,后者是pH敏感型、很容易在血液中就断裂,而前者是依靠蛋白酶才会降解。不过即便是酶敏感的linker,依然可能在血液中断裂,这一方面可以通过改进linker本身来改进(在血液中更稳定),另一方面(也是更现实的)是通过剂量、抗体亲和力、DAR、payload毒性这几个要素来平衡,比如说通过增加DAR以及DAR分布的集中度,让用药剂量减少,游离的payload浓度降低,就可能减少血液毒性。当然,这几个要素其实是个复杂的动态平衡,动了哪一个其实都可能带来意想不到的效果,最典型的就是不能盲目增加抗体亲和力,像HER2其实在非肿瘤细胞表面也有表达,抗体亲和力一旦过大很容易引起肺部、尿路等on-target毒性(这是对于ADC整个赛道来说下一个时代的难题、暂且不论)。
其次,你所说的靶细胞被杀伤后payload重新进入循环系统,其实就是所谓的“旁观者效应”,这也是硬币的两面。目前ADC开发中对于旁观者效应有两种截然不同的策略,有的开发者是要极力回避(主要就是避免你所说的payload重新进入血液),有的开发者如DS8201就是典型的采用有高渗透性的payload,且DAR较高,故意让一个肿瘤细胞被杀伤后释放出“多余”的payload,以期杀伤周围的肿瘤细胞(毕竟考虑到实体肿瘤是致密的)。这个策略不能简单说是否合理,如果抗体亲和力适当、linker稳定性够好,增加的旁观者效应是可能大幅度降低用药剂量的,毕竟在肿瘤细胞的payload被大幅度富集了,不需要全身用那么大剂量,能做到削减剂量就可能提升整个治疗的“靶向性”,反倒可能游离的payload并不会那么多。
最后,提个额外的因素、也是很多人没有太引起重视的,就是DAR分布太宽的问题。现有多数ADC都是在抗体的天然氨基酸上做linker(赖氨酸或者半胱氨酸),而可供连接的位点通常是8个,生产出来的ADC所携带payload数量就可能在0-8之间有一定的分布,如果没有特殊的抗体工程化处理,一批ADC实际上不是设计意图中单一DAR的分子,而是一堆DAR不同的分子混合物,比如Kadcyla的DAR分布中位数在3.5、然而可能是0/2/4/6/8,进入人体后连了8个payload的杀伤力极强、会触发耐受问题,而连了2个甚至0个的可能就达不到杀伤效果,导致整体剂量因为高DAR的毒性而上不去,有效性却因为有那么些低DAR的拖累而有不理想。所以治疗窗一直都是目前各种ADC难以跨越的坎。
总体说来,ADC与其他各种技术路径类似,并不存在完美解决方案,而目前各个开发者所做的努力,就是在尝试变动各个决定因素中的一个或者几个,来看看是否能打破现有的平衡,来实现更加优化的有效性和安全性。如果说评价标准,我个人的尺度就是看治疗窗口有多大,以及主要AE是什么类型(像血液毒性就是比较难处理的),这些决定了未来真实世界临床使用的价值。
$阿斯利康(AZN)$ $百奥泰(SH688177)$ $浙江医药(SH600216)$
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引用:
空大,我想请教一下Kadcyla造成血液系统毒性的机理是什么,从原理上来说HER2抗体是用来选择靶点的,那么从机理上来看DM1通过循环系统到达靶点与靶点结合被内吞本身就是存在概率的,没有到达靶点的药物即使linker再稳定,注定也会在循环系统中分解。另外在靶点细胞凋零后DM1是否会...

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空之客04-19 11:00

这其实就是大家在BAT8001的一期临床数据出来之后感到失望的原因,临床前动物模型数据确实好(当然临床前与临床的inconsistency我们也是见的多了),起码感觉有希望克服Kadcyla的脱靶血液毒性问题,然而上到人以后,发现MTD还是上不去(跟Kadcyla一样是3.6mg/kg),而且AE比例以及类型都差不多,这就不由得让人怀疑是不是一顿操作猛如虎,实际没啥临床收益。。。。

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美股马甲06-22 02:08

有关注ZYME ZW25 ZW49吗?觉得他们的设计怎么样?

空之客04-29 13:44

应该说,定点偶联技术是“为了”解决均一性问题,未见得就“可以”解决。

跑步爱好者04-29 13:22

定点偶联技术应该可以解决均一性问题吧

空之客04-28 13:01

过奖了,我的理解其实也是皮毛,真正的机理深太多了,提供一些个人的视角供大家讨论继续深挖。

阳光心情201704-28 12:56

市场的泡泡经不起专业人士搓,一簇哦就破,不过看空大的文章是一个很好的学习机会,医药行业确实水深。