1. PCSK9抑制剂概况
1.1. 作用机制
前蛋白转化酶枯草溶菌素9（Proprotein Convertase Subtilisin/kexin Type 9，PCSK9）是一种肝细胞合成的丝氨酸蛋白酶，在血液中循环可与低密度脂蛋白受体（Low Density Lipoprotein，LDL-R）结合，形成复合体，最后被肝细胞内的溶酶体降解，组织LDL-R的循环利用，导致细胞表面LDL-R数量下降，而LDL-R又是肝细胞摄取并代谢血液中LDL的关键因子，因此PCSK9能提升低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）的水平。
在健康人体中，LDL-R与LDL-C结合后形成复合物，并由网格细胞胞吞入肝细胞内，二者解离后LDL-R重新回到肝细胞表面。PCSK9与LDL-C竞争性地结合肝细胞表面LDL-R，与之相互作用形成的PCSK9/LDL-R复合物进入肝细胞到达溶酶体降解LDL-R，防止LDL-R再循环到肝细胞膜表面。如此可以降低肝细胞表面的LDL-R，使得肝脏清除LDL-C的效率下降，血液中的LDL-C水平升高。
1.2. 研究历程
2003年首次出现有关PCSK9的病理学报道，当时的旧名也叫NARC-1，研究者在一个法国家族中发现了1号染色体上的一种新的前蛋白转化酶突变，该基因编码了692个氨基酸的PCSK9蛋白，引发因LDL-C水平升高导致的家族性高胆固醇血症（Familial Hypercholesterolemia，FH）；此后不久，研究者在一些非裔美国人家族中发现PCSK9基因的功能缺失性突变，而这些家族成员的LDL-C水平都非常低，心血管事件发生率也很低。这些成果证明PCSK9功能的获得和缺失，与胆固醇调节有很大关系，使之成为LDL-R和apo-B之后发现的第三个与常染色体显性FH的相关基因，也迅速引起研究和制药界的极大关注。
经过不到10年的基础研究、动物试验和早期临床，PCSK9抑制剂的二期临床研究结果于2012年开始陆续进入公众视野，Sanofi、Regeneron、Amgen、Pfizer等公司的产品都相继证明能够大幅降低LDL-C水平。随后几项大规模临床开始，最具代表性的是Sanofi与Regeneron联合研发的Alirocumab，通过ODYSSEY系列三期试验中（讲道理big pharma的试验代号起的真是NB），在多个亚组中都证明能降低LDL-C幅度高达50%-80%。
虽然这些研究大部分以LDL-C作为替代终点，而并非采用此前传统的心血管事件发生率作为首要终点，但考虑到胆固醇假说目前的广泛认可，即认为LDL-C与心血管事件之间已有充足且可信的证据，FDA在面临不少质疑的情况下，于2015年7月和8月分别批准Alirocumab和Evolocumab上市。不得不提的是，本来Alirocumab在审批进度上落后Evolocumab，而在最后冲刺关头，Sanofi/Regeneron史无前例地斥资6,750万美元“购买”了一张优先审评券，缩短了审评周期，从而超越对手Amgen提前一个月上市（个人感觉事后Amgen在专利官司里下死手不排除是要出这口恶气）。
上市后进行的临床终点试验对PCSK9的下一步走势具有决定性意义，2017年初Amgen公布FOURIER试验的阳性结果，证实Evolocumab除了明显降低LDL-C水平以外，还能降低受试者的主要心血管事件风险。此后2018年Alirocumab的类似结果也随之出炉。
1.3. 专利纠纷
2017年1月，在与Amgen的一场诉讼中，Alirocumab因侵犯Evolocumab专利权而被联邦地方法院宣判永久禁止在美国生产和销售；此后数月，Sanofi/Regeneron使用各种办法（包括不断上诉以及申请延期），直至2017年10月，联邦巡回法院裁决此前的判决无效，Alirocumab并不侵权；2019年1月，Amgen正式失去了逆转这一判决的机会。然而2018年3月，Amgen继续在特拉华州地方法院开始新的起诉，预计于2019年2月开庭……
Amgen对PCSK9的保护主要是在LDL-R的抗原表位，而Alirocumab的结合位点确与Amgen专利要求重叠，故地方法院初审以此判定侵权。Sanofi/Regeneron在上诉过程中的专利挑战理由是，专利必须提供① “a representative number of species falling within the scope of the genus” or ② ”structural features common to the members of the genus” sufficient for a skilled artisan to “visualize or recognize the members of the genus”，即“某类”必须提供具有代表性的一定数量的个例，结构特征必须提供足够的信息确保有经验的人员能够显而易见的辨别某结构是否属于该类。Sanofi指出Amgen只提供了2个具体的抗体晶体结构案例来界定结合表位，不能完全覆盖其专利权利主张的”sweet spot”，且Amgen提供的一系列竞争性结合抗体事实上也没有鉴定其实际结合表位；同时Amgen的案例不具有代表性，因为该领域技术人员很难由之推论出如何得到其他结合该表位的抗体。总之，PCSK9本身是已知的蛋白，Amgen的专利保护其结合表位，却并未给出足够的结构细节，因而联邦法院认为Sanofi的上诉有效。
虽然这一场专利纠纷还远未结束，尘埃落定之前结果仍可能会反转，但该案例在药物专利诉讼中无疑有着里程碑式的意义。一方面我们不得不惊叹于Amgen不愧是传说中“有生物制药业务的律师事务所”，在专利领域翻江倒海，不满足于逼迫对手和解收保护费了事；另一方面更重要的是，Amgen打破了传统专利保护抗体结构本身的做法（这样很难阻止后来者开发同靶点抗体、也就造成PD-1有多大几十家的情况），而拓展到抗体结合域表位的保护，从而大大延伸了保护范围，导致Alirocumab虽然可变区与Evolocumab完全不同却仍然可能侵权；进一步来看整个专利诉讼的判决过程，专利稳定性关键在于申请时是否提供足够的支持数据，包括X射线晶体衍射和竞争性结合数据等，Sanofi恰恰抓住Amgen这方面的缺漏暂时实现了逆转。
受到这一“恶性”专利纠纷的影响，各家PCSK9的开发者都或多或少掂量了一下面对Amgen“疯狗”式诉讼的压力。Pfizer放弃其接近上市的Bococizumab，Genentech的mAb-RG7652也基本停滞，除了临床数据可能不如预期外，被广泛怀疑与潜在的专利冲突有关。不过即使在高压之下仍然有高手闪躲腾挪，Lilly的LY-3015014选择了与Amgen不同的结合表位，有可能成功规避对方的专利围剿（然并卵地也基本停止开发了）。
2. 已上市PCSK9抑制剂
2.1.Evolocumab
2.1.1. 概况
Evolocumab是一款靶向PCSK9的全人源单抗，由Amgen开发，商品名Repatha。2015年8月获得FDA批准在美国上市，2015年9月获得批准在欧盟上市，2016年4月获得批准在日本上市（由Astellas合作开发），2018年8月获得CFDA批准在中国上市。
Evolocumab获得FDA批准的适应症包括：①降低已确诊心血管疾病的成年患者的心肌梗塞、中风、冠状动脉血管再生等风险；②辅助节食、单药或联用其他降血脂药物，降低成年原发性高血脂患者的LDL-C水平；③辅助节食和其他降血脂药物治疗需要进一步控制LDL-C水平的纯合型家族性高胆固醇血症（Homozygous Familial Hypercholesterolemia，HoFH）患者。
对前两个适应症的推荐剂量为每两周一次140mg或每月一次420mg，对第三个适应症的推荐剂量是每月一次420mg，剂型为皮下注射。
序列和用途专利将分别于2029-2030年到期，并且Amgen还在尝试进行专利期延长。
2.1.2. 销售
Evolocumab上市后第三年销售额已突破5亿美元，未来预计至少能达到20亿美元以上，随着适应症的扩展空间还可能更大。（预测数据来自Clarivate）。
2.1.3. 药代动力学
Evolocumab是皮下注射制剂，在每两周一次140mg或每月一次420mg剂量下，Cmax为18.6/59.0 ug/mL，AUC为188/924 day*ug/mL，tmax在3-4天，生物利用度72%，有2-3倍的蓄积，稳态下的平均分布体积约为3.3L。
在低浓度情形下，Evolocumab主要排泄形态是与PCSK9的饱和结合；而在高浓度情形下，则主要通过非饱和的水解蛋白路径，半衰期11-17天。
2.1.4. 安全性
Evolocumab对于有严重过敏反应史的患者禁止使用。
最常见的不良反应包括局部注射部位反应如红斑、瘙痒、肿胀、疼痛等（与安慰剂对比3.2% vs 3.0%），过敏反应（与安慰剂对比5.1% vs 4.7%）。整体而言Evolocumab安全性比较好。
2.1.5. 有效性（由衷感叹一下Amgen为这个系列试验起代号的艺术）
2.1.5.1. 用于预防心血管疾病
试验代号FOURIER（NCT01764633）：多中心随机双盲安慰剂对照三期试验，受试者均确诊心血管疾病（81%心肌梗塞、19%非失血性中风、13%外周动脉疾病），并在不同剂量他汀类药物治疗下（69%高剂量、30%中等剂量，另有5%同时使用依折麦布），LDL-C仍在70mg/dL以上，大多数患者还至少接受一种其他心血管药物（抗血小板药物93%、β阻断剂76%、血管紧张素转化酶抑制剂56%、血管紧张素受体抑制剂23%），基线平均LDL-C水平为98mg/dL。共入组27,564例患者，试验组（13,784例）使用Evolocumab每两周一次140mg或每月一次420mg，对照组（13,780例）使用安慰剂，中位随访期为26个月，主要临床终点是心血管疾病死亡、心肌梗塞、中风、不稳定心绞痛或冠脉血管再生等发生的风险（首次发病时间）。
Evolocumab能明显降低主要心血管事件的风险，具体发生率对比和累计曲线如下；此外试验组和对照组的降低LDL-C水平差异在12周时为63%、在72周时为57%，在48周时试验组的中位LDL-C为26mg/dL、有47%患者低于25mg/dL。
2.1.5.2. 用于治疗原发性高血脂症（包括HeFH）
试验代号LAPLACE-2（NCT01763866）：多中心随机双盲三期试验，共入组1,896例高血脂症患者，入组后前4周进行开放标签的他汀类药物治疗（阿托伐他汀/瑞舒伐他汀/辛伐他汀），随后分成三组，分别使用Evolocumab每两周140mg或每月420mg、依折麦布每日一次10mg（只给前4周阿托伐他汀组）、安慰剂，主要临床终点是12周时LDL-C从基线下降水平。
在12周时，每两周140mg和每月420mg剂量下，Evolocumab组、依折麦布组和安慰剂组的LDL-C变化水平分别为-63%/-17%/8%和-59%/-19%/4%，具体对比如下：
与不同的他汀类药物联用基本都显示出一致的结果。
试验代号DESCARTES（NCT01516879）：多中心随机双盲安慰剂对照三期试验，受试者均为高血脂症患者，前期接受过血脂控制饮食调整或联合阿托伐他汀/依折麦布的治疗，经过血脂稳定后基线LDL-C平均在90-117mg/dL。共入组901例患者，试验组（599例）使用Evolocumab每月一次420mg，对照组（302例）使用安慰剂，在52周时观察试验组与对照组的LDL-C变化分别为-47% vs 8%，具体变化情况如下：
试验代号MENDEL-2（NCT01763827）：多中心随机双盲安慰剂和阳性对照三期试验，受试者均为高血脂症患者并且在入组前没有接受降脂药物治疗，基线平均LDL-C水平为143mg/dL。共入组614例患者，分别随机到Evolocumab组（每两周一次140mg或每月一次420mg）、阳性对照依折麦布组（每日一次10mg）和安慰剂对照组，12周时每两周和每月剂量下，Evolocumab和安慰剂组LDL-C的变化差异分别为-55%和-57%，Evolocumab和依折麦布组LDL-C变化差异分别为-37%和-38%，具体变化情况如下：
试验代号RUTHERFORD-2（NCT01763918）：多中心随机双盲安慰剂对照三期试验，受试者HeFH患者、其中有38%患者同时患有ASCVD，均接受他汀类药物治疗（76%使用高剂量），部分还接受过其他降血脂治疗，基线平均LDL-C水平为156mg/dL。共入组329例患者，分别随机到Evolocumab组（每两周一次140mg或每月一次420mg）和安慰剂组，12周时每两周和每月剂量下，Evolocumab和安慰剂组的LDL-C变化差异分别为-61%和-60%，具体变化情况如下：
2.1.5.3. 用于治疗纯合型家族性高胆固醇血症（包括HoFH）
试验代号TESLA（NCT01588496）：多中心随机双盲安慰剂对照三期试验，受试者均为HoFH患者并且未接受血脂透析治疗，所有患者都接受阿托伐他汀或瑞舒伐他汀治疗、92%接受依折麦布治疗，基线平均LDL-C水平为349mg/dL。共入组49例患者，试验组（33例）使用Evolocumab每月一次420mg，对照组（16例）使用安慰剂，12周时试验组和对照组的LDL-C变化分别为-22% vs 9%，具体变化情况如下：
2.2. Alirocumab
2.2.1. 概况
Alirocumab是一款靶向PCSK9的全人源单抗，由Regeneron原研、并与Sanofi合作开发（这是两家合作的开端），商品名Praluent。2015年7月获得FDA批准在美国上市，2015年9月获得批准在欧盟上市，2016年9月获得批准在日本上市。
Alirocumab获得FDA批准的适应症包括：①辅助节食和最大耐受剂量的他汀类药物治疗杂合型家族性高胆固醇血症（Heterozygous Familial Hypercholesterolemia，HeFH）；②辅助节食和最大耐受剂量的他汀类药物治疗需要进一步降低LDL-C的动脉粥样硬化心血管疾病（Atherosclerotic Cardiovascular Disease，ASCVD）的成年患者。不难看出Alirocumab在FDA获批的适应症范围大大小于Evolocumab，最重要的就是后者多了一条用于降低心血管疾病风险。
目前FDA已受理扩展以下适应症的申请：①降低主要心血管事件（Major Adverse Cardiovascular Event，MACE）风险；②一线治疗高血脂症。预计将于2019年4月28日召开PDUFA，按照已披露的ODDSSEY等试验结果，应有较大获批概率。
推荐剂量为每两周一次75mg、在LDL-C仍无法有效控制时可酌情提高到150mg，若想降低给药频率也可以选择每月一次300mg，剂型为皮下注射。
分子、制剂和用途专利将分别于2029-2032年间到期，Sanofi/Regeneron另外提交了将于2032年到期的新专利、仍在审查过程中。由于与Amgen之间旷日持久的专利诉讼，Alirocumab的专利体系受到的限制料想会比较大。
2.2.2. 销售
虽然Alirocumab力压Evolocumab一个月提前上市，但受到专利诉讼和获批适应症范围的影响，销售状况及预期都不及后者。（预测数据来自Clarivate）。
2.2.3. 药代动力学
Alirocumab是皮下注射制剂，tmax在3-7天，半衰期在17-20天（在与他汀类药物联用时降至12天、但不影响用药），生物利用度85%，存在轻微蓄积（剂量翻倍下血药浓度增长2.1-2.7倍），2-3次给药后达到稳态，蓄积比为2.4倍。平均分布体积为0.04-0.05L/kg，说明Alirocumab基本都分布在血液循环系统中。
在与阿托伐他汀和瑞舒伐他汀联用的临床试验中，未发现Alirocumab给药对他汀类药物浓度的影响，即细胞色素P450酶（主要是CYP3A4和CYP2C9）以及转运蛋白（主要是P-gp和OATP）并未受影响。
在低浓度情形下，Alirocumab主要排泄形态是与PCSK9的饱和结合；而在高浓度情形下，则主要通过非饱和的水解蛋白路径。
2.2.4. 安全性
Alirocumab对于有严重过敏反应史的患者禁止使用。
最常见的不良反应包括局部注射部位反应如红斑、瘙痒、肿胀、疼痛等（与安慰剂对比7.2% vs 5.1%），过敏反应（与安慰剂对比8.6% vs 7.8%），肝酶异常（与安慰剂对比2.5% vs 1.8%），神经认知事件（与安慰剂对比0.8% vs 0.7%），LDL-C偏低等。
2.2.5. 有效性
2.2.5.1. 已被FDA批准用途：降低LDL-C
试验代号ODYSSEY LONG TERM（NCT01507831）：多中心随机双盲安慰剂对照三期试验，受试者均接受最大耐受剂量他汀类药物治疗，部分还接受过其他降血脂治疗，但仍无法有效控制LDL-C水平（基线平均为122mg/dL），其中69%为非FH的ASCVD患者、18%为HeFH患者。共入组2,341例，试验组（1,553例）使用Alirocumab每两周一次150mg，对照组（788例）使用安慰剂，主要终点为24周的LDL-C下降水平。
24周时主要血脂指标下降对比和LDL-C下降曲线对比如下，可明显看出Alirocumab比安慰剂在降脂上的优势：
试验代号ODYSSEY COMBO I（NCT01644175）：多中心随机双盲安慰剂对照三期试验，受试者均接受最大耐受剂量他汀类药物治疗，部分还接受过其他降血脂治疗，但仍无法有效控制LDL-C水平（基线平均为102mg/dL），其中84%为ASCVD患者。共入组316例，试验组（209例）使用Alirocumab每两周一次75mg、在12周时若血脂仍未能控制则将剂量升至150mg（共有17%增加剂量），对照组（107例）使用安慰剂，主要终点为24周的LDL-C下降水平。12周时试验组与对照组的LDL-C水平变化分别为-45% vs 1%，24周时则分别为-44% vs -2%。
试验代号ODYSSEY FH I/II（NCT01623115/NCT01709500）：两个多中心随机双盲安慰剂对照三期试验，受试者均为FH患者，均接受过最大耐受剂量他汀类药物治疗，部分还接受过其他降血脂治疗，但仍无法有效控制LDL-C水平（基线平均为141mg/dL），其中45%的FH患者同时还患有ASCVD。共入组735例，试验组（490例）使用Alirocumab每两周一次75mg、在12周时若血脂仍未能控制则将剂量升至150mg（共有42%增加剂量），对照组（245例）使用安慰剂，主要终点为24周的LDL-C下降水平。
12/24周时主要血脂指标下降对比和LDL-C下降曲线对比如下，可明显看出Alirocumab比安慰剂在降脂上的优势：
试验代号ODYSSEY HIGH FH（NCT01617655）：多中心随机双盲安慰剂对照三期试验，受试者均为较严重的FH患者（LDL-C高于160mg/dL），均接受过最大耐受剂量他汀类药物治疗，部分还接受过其他降血脂治疗，但仍无法有效控制LDL-C水平（基线平均为198mg/dL），其中50%患者同时还患有ASCVD。共入组107例，试验组（72例）使用Alirocumab每两周一次150mg，对照组（35例）使用安慰剂，主要终点为24周的LDL-C下降水平。24周时试验组与对照组的LDL-C水平变化分别为-43% vs -7%。
试验代号ODYSSEY CHOICE I（NCT01926782）：多中心随机双盲安慰剂对照三期试验，受试者均有高胆固醇血症并接受他汀类药物治疗，基线平均LDL-C为113mg/dL，其中64%患有ASCVD、8%患有HeFH。共入组548例，312例使用Alirocumab每四周一次300mg、78例使用Alirocumab每两周一次75mg、157例使用安慰剂，在12周时若LDL-C水平仍无法控制则将剂量调整为每两周一次150mg。
12周时300mg Q4W组和75mg Q2W组与安慰剂组的LDL-C变化差异分别为-54%和-44%（曲线如下图），经过剂量调整后（约20%）在24周时这两组差异分别为-56%和-48%。
试验代号ODYSSEY ESCAPE（NCT02326220）：多中心随机双盲安慰剂对照三期试验，受试者均为正在接受LDL透析治疗的HeFH患者，透析前的基线平均LDL-C水平为181mg/dL。共入组62例，试验组（41例）使用Alirocumab每两周一次150mg，对照组（21例）使用安慰剂，6周时试验组与对照组的LDL-C水平变化分别为-53% vs 1%。
2.2.5.2. 其他尚待FDA批准用途：降低MACE风险、一二线治疗高胆固醇血症
试验代号ODYSSEY OUTCOMES（NCT01663402）：超大型多中心随机双盲安慰剂对照三期试验，受试者均在入组前4-52周内经历过急性冠状动脉综合征（Acute Coronary Syndrome，ACS）发作，并接受过药物治疗和饮食调整。主要临床终点为主要心血管事件MACE发生率（包括冠心病死亡、心肌梗塞、缺血性卒中、心绞痛等），次要临床终点包括任何心血管事件发生率以及降血脂效果等。试验从2012年11月开始入组，至2015年第四季度共入组18,924例患者，最长随访期64个月。试验组（9,462例）使用Alirocumab每两周一次75mg、若LDL-C仍无法控制则可增加至150mg（约28%），对照组（9,462例）使用安慰剂。2018年3月试验结果公布，试验组对MACE风险降低幅度达15%，对任何原因引起的死亡风险降低幅度达29%。这对于Alirocumab进军更广阔适应症无疑具有里程碑的意义。
试验代号ODYSSEY MONO（NCT01644474）：多中心随机双盲平行对照三期试验，受试者均为高胆固醇血症患者，共入组103例患者，基线平均LDL-C为140mg/dL。试验组（52例）使用Alirocumab每两周一次75mg，对照组（51例）使用依折麦布每日一次10mg，主要临床终点为24周时的LDL-C降低水平。2013年10月后陆续公布结果，试验组与对照组在24周时的LDL-C降低幅度分别为54% vs 17%，Alirocumab优势明显。
试验代号ODYSSEY ALTERNATIVE（NCT01709513）：多中心随机双盲平行对照三期试验，受试者均为原发性高胆固醇血症伴有不同程度的心血管风险，且对他汀类药物不耐受，共入组321例患者，第一组使用Alirocumab每两周一次75mg、可视血脂水平上调至150mg，第二组使用依折麦布每日一次10mg，第三组使用阿托伐他汀每日一次20mg（该组为了证实对他汀类药物不耐受）。2014年11月公布的结果显示，三组出现骨骼肌肉不良反应比例分别为32%、41%和46%，说明入组患者确实对他汀类药物不耐受；24周时Alirocumab与依折麦布组的LDL-C下降水平分别为45% vs 15%。
试验代号ODYSSEY OLE（NCT01954394）：多中心开放标签的延伸三期试验，受试者均为HeFH患者并曾参加过FH I、FH II、LONG TERM和HIFH FH四个ODYSSEY系列试验，共入组985例患者，无论此前试验中治疗方案均给药Alirocumab每两周一次75/150mg，观察周期最长40个月。2018年11月公布的结果显示，8周时患者LDL-C水平平均下降44.2%（从此前试验基线的151.9mg/dL降到84.9mg/dL），至96周时的结果仍然一致。
2.3. 两种上市产品小结
2.3.1. PCSK9单抗共性特点
PCSK9靶点在很短时间内证明了自己在降脂这个巨大适应症领域拥有很大的临床价值，无论是单药还是作为他汀类药物的补充，PCSK9单抗都比安慰剂和依折麦布在降低LDL-C和其他血脂指标（Apo-B、LP-a、non-HDL-C等）更有优势，在降脂方面两个药物都有超过10,000例患者一年以上随访数据的支持；更有意义的是，PCSK9单抗还能显著降低主要心血管事件的风险（虽然Alirocumab还没获批这个适应症、但ODYSSEY OUTCOMES试验数据很惊艳），这应该说是他汀类药物发现之后，心血管领域可能出现的最有意义的进步；此外，PCSK9单抗还大概率会被批准用于他汀类药物不耐受患者的降脂治疗，这也是一个比较可观的市场。
顺便一提，PCSK9靶点的成功，对于长期存在争议的心血管疾病胆固醇假说，起到了不小的支持作用，毕竟多个大型临床试验结果显示，降低胆固醇与降低心血管事件风险这二者之间还是存在较强的相关性。不知道未来会不会随着更多证据的出现，把“胆固醇假说”最终升格成“胆固醇定律”。
PCSK9单抗虽然是个优秀的成药靶点，但作为应对高血脂和心血管疾病这些慢性疾病，注射剂型仍然是对患者依从度的极大挑战（即便是每月一次）、特别是考虑到口服他汀类药物如此高的市场接受度，过敏反应等副作用也会造成一定的困扰，以及较高的治疗费用（年均14,000美元还是有点吓人）也阻碍着市场的认可度提升；此外，由于这两个药物的上市进程太快，长期安全性数据还比较缺乏，多数临床试验患者的随访时间都不超过两年，这对于医生和患者的使用还是存在一定的顾虑，事实上在FDA批准上市前因长期安全性担心而起的业内反对声音并不少见。
2.3.2. 二者竞争力差异
Evolocumab比较明显的优势在适应症获批范围上进度较快，包括可以用于降低心血管事件风险和降低原发性高胆固醇血症患者的LDL-C，这比Alirocumab仅限于HeFH和ASCVD患者要大很多，虽然后者的适应症扩展已经在FDA审批过程当中，但在大适应症批准上1-2年的先发优势对于慢性疾病药物的依从度还是有很大影响的。
Alirocumab在领先一个月获得FDA批准的情况下，实际上目前已经在商业化方面落于下风（也可能跟专利官司缠身有关），看上去比较有潜力的翻盘点就在于ODYSSEY OUTCOMES试验中很逆天的一条结果，即能降低全因素死亡率29%，这是FOURIER试验中没能做到的，个人感觉未来能不能掀翻Evolocumab的临床优势就看这一手。
然而，这两个冤家之间的竞争格局，临床价值可能还未必是最终的决定因素，反倒是旷日持久的专利诉讼才可能一锤定音（毕竟Amgen）。
2.3.3. 目前临床指南推荐情况
从2015年两个PCSK9单抗获批上市以来，对这个新靶点能否动摇他汀类药物在降脂治疗霸主地位的幻想就从未停止，特别是OSYSSEY OUTCOMES和FOURIER两个重磅试验的阳性结果更给挑战者增添了底气。事实上，美国AHA和ACC从2017年开始确实将PCSK9单抗列入了推荐行列，然而目前为止仍然列在他汀类药物和依折麦布之后，作为补充预防和治疗方案，以下是2018年11月AHA/ACC发布的《美国胆固醇临床实践指南》中对于一级预防和二级预防方案的描述，可见原则上PCSK9单抗都是在他汀类药物用到最大耐受剂量且加用依折麦布仍无法控制血脂水平的情况下使用。整体而言，在降脂治疗领域，他汀类药物仍是不可撼动的基石，PCSK9单抗未能被给予更积极的推荐，仍旧作为他汀类药物和依折麦布的补充来使用，理由还是长期安全性的不明确和高昂的治疗费用。
3. 在研PCSK9药物
首先一个直观结论是，在国际市场PCSK9单抗除两个已上市品种外几乎都已经停止开发了（终止的不仅限于列出的Pfizer和Lilly、其他如BMS和AZ都有被终止的单抗品种），反观多数比较热的靶点（最典型的是PD-(L)1），很少出现这种只有头部两个品种而其他品种都销声匿迹的景象，一方面是两个先发品种的优势难以打破，另一方面也不得不猜测是Amgen在专利的咄咄逼人吓退了很多后来者。
3.1. 单抗类
Bococizumab和Frovocimab曾经是最有希望与已上市的两个PCSK9单抗竞争的品种，Pfizer和Lilly的开发和商业化能力也不可小觑。Bococizumab的SPIRE系列临床在2016年4-6月还陆续公布了不少阳性数据，然而11月Pfizer却意外地宣布终止开发，原因众说纷纭，普遍的猜测包括长期的有效性数据不占优势和担心在专利上重蹈Sanofi/Regeneron的覆辙（仅在2个月之后Amgen第一次胜诉）；Frovocimab此前备受关注的原因是，它不仅以不同的抗体决定簇展现一种全新的PCSK9作用机理，有效地规避了Amgen的专利，同时基于机理上的特点显示出更持久的药物作用，然而在2015年3月二期临床数据公布后再也没有进一步的研发进展问世。
与美国专利局不同，中国专利局基本很少授权给保护抗原表位的专利，这使得Amgen的专利之威在中国市场并没有那么可怕，也让国内几家领先的大分子单抗药物研究者都追随进口药的脚步尝试PCSK9靶点。君实的JS-002，2019年1月开始一项随机双盲安慰剂对照二期试验（CTR20190162），拟入组90例患者；信达的IBI-306，从Adimab引进，2019年2月开始一项随机双盲安慰剂对照二期试验（NCT03815812），拟入组60例患者，预计2020年2月完成；中山康方的AK-102，2018年7月开始一项随机双盲安慰剂对照的一期试验（CTR20180682），拟入组32例患者；恒瑞的SHR-1209，2018年8月开始一项随机双盲安慰剂对照的一期试验（NCT03634436），拟入组32例患者，预计2019年7月完成。
3.2. 干扰小RNA类
与单抗竞争性地结合PCSK9不同，siRNA经过不同转染技术进入细胞内，靶向PCSK9基因的mRNA，降低PCSK9的表达，从而达到降血脂的目的。
最具代表性的品种就是该技术龙头公司Alnylam原研的Inclisiran，这是一款皮下注射的siRNA药物，通过ORION系列试验证明了优越的有效性和安全性，公司预计于2019年底提交NDA。在ORION-1试验中（NCT02597127），497名高胆固醇患者在接受一次注射后第60天LDL-C平均下降51%，第90天LDL-C下降45%；有189名患者在第1天和第90天分别接受一次注射，第120天LDL-C下降57%，第180天LDL-C下降52%；与安慰剂组相比均有显著的统计学差异。这一结果意味着，患者可能每年只需要几次给药就可以有效控制LDL-C水平，这比PCSK9单抗要优越得多。
3.3. 反义寡核苷酸类
反义寡核苷酸是一段与靶标mRNA序列互补的短链核算（一般15-25个核苷酸），进入细胞后与表达PCSK9的mRNA互补形成双链，从而封闭PCSK9基因的表达，达到降血脂的目的。这一技术在PCSK9靶点的应用还比较初步，除了CiVi-007以外，此前由BMS和Roche开发的BMS-844421和SPC-5001等产品，都在进入临床后终止开发。
Civi-007是Civi Biopharma从Roche引进的品种，是一种与N-乙酰氨基葡萄糖胺聚合的反义寡核苷酸，采取皮下注射剂型，2018年2月开始一项随机单盲安慰剂对照一期试验（NCT03427710），拟入组68例患者，预计2020年1月完成。
3.4. 小分子类
传统意义上看PCSK9靶点并不适合开发小分子抑制剂药物，因为它没有一般酪氨酸激酶那样的“口袋”，结合界面相对开放和平坦（小分子并不会被胞外蛋白包裹而是直接裸露在水相环境中），导致小分子的接触面积有限，产生的疏水作用力也不会太强，即使能够结合也可能很容易在大分子配体的作用下解离。因此小分子PCSK9药物的研发起步较晚，此前Pfizer开发的PF-06446846也早早就终止开发（感觉Pfizer在PCSK9领域真是血亏）。
C-8304由国内药企西威埃开发，目前采取中美双报策略，2018年4月公布的一期临床数据显示（CTR20160744），在52例健康受试者中，药物安全性良好并且PK性质较好（tmax在1.5小时、半衰期39小时）；公司预计2019年内开始中美二期临床。
4. 整体竞争格局评价
PCSK9药物从机制发现到成药不过短短十多年时间，能够用这样低的成本打开降脂这样庞大的市场空间的确是药企梦寐以求的奇迹，并且在降脂之外的适应症扩展也显示了很大的余地，这一靶点的优势尽显无遗。
目前已成药的PCSK9单抗药物，作为降低血脂和心血管事件风险的二三线治疗方案已经比较可靠，但他汀类药物凭借极其充分的临床证据，仍是降脂治疗的基石，具有不可替代的地位，PCSK9单抗未来作为他汀类药物的补充或针对他汀不耐受患者，仍有一定的市场空间（比较他汀曾经也是霸占全球药王的怪物）。不过，受制于Amgen专利的限制，以及大分子成本高昂等不利因素，PCSK9单抗药物的后续开发前景可能会打不少折扣，如Pfizer和Eli Lilly这些大药企也都及时止步了。
对于PCSK9靶点未来的方向，能做的工作还有很多，PCSK9基因的表达和作用机制研究仍有较大空间（毕竟成药时间太快），探索更多血脂评估指标可以更好地表征心血管风险和血脂管理获益，除单抗以外的其他干预方式如siRNA、反义核苷酸、小分子等也有不少文章可做。整体而言，对PCSK9靶点未来的成长空间，可以抱谨慎乐观的态度。