作者 | 蹊之
如果说抗体药重要突破在于解决抗体本身的免疫原性等问题，那么基因治疗的主要瓶颈是什么呢？ 载体的器官组织特异性、免疫原性等问题，是不是主要的技术瓶颈呢？而Regenxbio就是专门致力于研发以AAV载体为平台的基因治疗公司，近14家公司采用RNGX的NAV技术平台的新一代AAV技术，对外授权的药物达到近30个。这家公司是否是未来基因治疗技术的突破口，值得期待！$Regenxbio(RGNX)$
投资要点：
（1）基因治疗是未来治疗疾病，甚至是改变人类健康的⽅方向，治疗优势众多，比如可以一 次性治疗疾病，也可以用于之前不能成药的靶点；
（2）Regenxbio公司的NAV平台技术强大，近14家公司采用它的NAV平台的新一代AAV技 术，对外授权的药物达到近30个，给公司带来稳定的现金流。其中，诺华的 ZOLGENSMA采⽤用公司AAV9载体，2019年年5月是Action date；
（3）公司目前现金充沛，根据目前的市值以及公司在基因治疗领域内的位置，目前是不错的买⼊时机，公司也是像诺华等这些公司的潜在收购标的。
背景
腺相关病毒（Adeno-associated viral AAV）是基因治疗的主要载体。基因编辑的治疗蛋白、mRNA、抗体、基因编辑工具都可以通过AAV做为载体，通过组织特异性等特点，作用于特定的人体组织器官中。AAV是腺病毒和单纯疱疹病毒的合体，在现代基因技术、 高通量删选等技术的改进下，能改造出各种属性的AAV。这儿需要和读者说明的是，AAV 虽然被称为病毒，但实际上病毒内部的毒性基因已被去除，只有外壳被保留，病毒本身不能复制，治疗作用的基因片段会被置入病毒外壳内，然后注入到人体内目标细胞。
早期基因治疗通常采用AAV1-6血浆型，但人体内通常已经存在有这些类型的AAV的抗体，使这类AAV有明显的免疫原性，限制了这类AAV的使⽤。Regenxbio正在研发新⼀代AAV，主要为AAV7-9以及AAVrh10类型的AAV，这些AAV是Regenxbio的NAV技术平台的部分产品，能较好的绕过早期AAV的这些缺点。NAV平台中AAV9⾮常有前景，病毒表面的外壳能结合细胞表面的半乳糖，使得AAV9能跨过血脑屏障，把目标基因运送到中枢神经系统的细胞中去，可以用来治疗⽐如MPS、帕⾦森、艾滋海默等中枢神经系统的疾病。NAV平台的AAV包括了以下这些优点：低免疫原性、容易投入生产（CMC）、高且长时间的基因表达，组织特异性强。
Regenxbio的NAV技术平台及授权Partners
Regenxbio是⼀家专注于基因治疗领域的公司，致力于视网膜疾病，代谢及神经退行性变疾病的基因治疗。公司有专门研发AAV的NAV技术平台，拥有独家权的有：AAV7、AAV8、AAV9、AAVrh10和超过100个其他新型的AAV载体，相应的独家专有的专利有100多个（覆盖了NAV平台以及⽣产和治疗领域）。2017年12⽉19日，美国FDA批准了全球第⼀个基因治疗药物（Luxturna），由Sparks公司生产，用于治疗双等位基因RPE65突变造成的视网膜萎缩，Sparks公司使用的正是AAV载体，可以说为未来基因治疗的成功，提供了Proof-Of-Concept。
截止2018年12⽉31⽇，NAV平台技术的不同AAV已授权出近30个(见表格1及表格2）。合作授权的公司包括：Novartis, Novartis/Aves，Audentes，Ultragenyx， Ultragenyx/Bayer AG，Abeona，Rocket，Prevail, Voyager, Voyager/Genzyme, Esteve, Lysogene/Sarepta，Biogen。13个管线已经入临床试验（见表格2），指征主要包括四个疾病领域：中枢神经系统、血液病/肝脏、心脏/骨骼肌肉、视网膜疾病（表格2）。Novartis/Aves的ZOLGENSMA（指针为spinal muscular atrophy (SMA) Type I）已经申报美国、欧洲、日本的BLA，在2019年上半年出审批结果。
表格1、2018年授权NAV技术的Partners的管线进展及相应技术（作者整理）：
表格2、Partners和相应的管线进展情况，集中在四个领域（作者整理）：
其中诺华的ZOLGENSMA在今年5⽉份是Action date，对于公司的意义重⼤，不仅仅是公司在今后能得到销售分成，更重要的是对公司平台技术的肯定。
公司管线进展及分析
公司的In-House管线（图⽚来⾃公司主⻚）主要分布在视网膜疾病，代谢及神经退行性变疾病的基因治疗。
1、RGX-314 治疗湿性年龄相关黄斑变性
1.1 Wet AMD疾病背景、目前治疗手段及RGX-314治疗策略
年龄相关性黄斑变性（Age-related macular degeneration AMD) 是⼀种神经退行性病变，随着视网膜色素上皮和光感受器死亡，导致逐渐失明。其中有将近10%-15%的AMD患者会发展成为视网膜下的新生血管增生，导致视网膜周围的渗出增多、漏液增多，加速疾病的进展，这部分病人成为湿性年龄相关性黄斑变性（Wet AMD），或者新生血管性AMD（Neovascular AMD NV AMD）。
血管上皮生长因子（Vascular endothelial growth factor VEGF）在视网膜下新生血管生成中具有重要作用。这些新生的血管会引起视网膜下渗液，导致视网膜下或视网膜内黄斑的积液，从而引起视力下降，最终失明。眼内注射VEGF中和蛋白能减少血管渗出，让积液重吸收，从而提高视敏度。但是，视网膜下产生的VEGF是长期的，当注射⼊内的VEGF中和蛋白浓度下降至治疗剂量以下后，新生血管和渗液又会产⽣，所以在现实治疗中，按月的高频率眼内注射成为了治疗⼿段，但这一方法十分不方便，患者较难接受。
有⼀种策略就是能否让黄斑基因持续表达中和血管生成的蛋⽩，让AAV做为载体，导入长期表达的VEGF中和蛋白，成为⼀个不错的策略，最早有人尝试过使用AAV2病毒载体，由于AAV2本身载体等多方面原因，基因不能长时间的视网膜下细胞表达。AAV8载体在人体血浆中的中和抗体非常的少，而且用其转载的基因表达量是AAV2的10-100倍，人体对其他AAV的抗体不能对AAV8产⽣作⽤。在临床前试验中，Regenxbio证明了其AAV8为载体的基因药物的有效性。
（引文：AAV8-antiVEGFfab Ocular Gene Transfer for Neovascular AgeRelated Macular Degeneration, Yuanyuan Liu, Seth D. Fortmann等）。AAV8-antiVEGFfab (RGX314)的基因结构见下图。这⾥包括了antiVEGFfab的cDNA，CB7是启动子，轻链和重链之间使用Furiin-F2A链接。
（引文：AAV8-antiVEGFfab Ocular Gene Transfer for Neovascular AgeRelated Macular Degeneration, Yuanyuan Liu, Seth D. Fortmann等）
临床前动物试验结果显示，随着剂量的提⾼，视网膜的血管生成逐渐减少，视网膜的脱离也越来越少。结果见下2张图。
（引⽂：AAV8-antiVEGFfab Ocular Gene Transfer for NeovascularAge-Related Macular Degeneration, Yuanyuan Liu, Seth D. Fortmann等）。
长期的抑制VEGF会不会对光感受器和视网膜神经元产生影响呢？在临床前试验中，多达7个月的观察，未见动物上的光感受器和视网膜神经元出现死亡，使⽤VEGF受体的络氨酸激酶累抑制剂，也为发现视网膜的功能损害。当然，最终还需要临床试验患者的长期观察，来验证这⼀点。
1.2 管线简介
RGX-314采⽤NAV的AAV8载体，内部含有单克隆基因⽚段，表达的蛋白用来中和VEGF，用来治疗湿性AMD的视网膜血管渗出及积液（这也是导致湿性AMD最终失明的主要原因）。目前对湿性AMD的治疗是，反复多次眼睛内注射VEGF抗体，这种治疗方式非常的不方便和痛苦，不少病人不愿意去接受这种治疗，导致用药频率减低，最终失明。RGX-314给患者带来的则是⼀次性注射，解决这个问题，这是⾮常有意义的。
RGX-314管线目前已招募24名患者湿性AMD患者，年龄为50岁或者更高，分为4组，每组6名患者，是多中心开放标签的美国国内临床试验。该临床试验设计评估4组不同剂量（3 x 10^9 GC/eye, 1 x 10^10 GC/eye, 6 x 10^10 GC/eye, and 1.6 x 10^11 GC/eye），主要是用来评估6个月单用药RGX-314后的安全性和耐受性，用药途径为视网膜下注射。主要临床试验终点为观察安全性和耐受性，次要终点包括眼底检查，视力敏度检查（Visual Acuity），影像学检查（SD-OCT），是否需要VEGF抗体的继续使用。在临床试验结束后，受试者会被继续随访26.5个⽉，来评估长期的安全性问题。
1.3 临床试验结果
截止2018年12月底，24名患者完成视网膜下注射用药。
安全性上，RGX-314耐受性继续保持的不错的结果，没有出现药物相关的严重不良事件（SAEs），在24名患者中出现AEs为Grade1，83%，没有出现可以观察到的免疫反应，或者药物相关的眼睛炎症，或者注射后的炎症反应而需要手术治疗的。在4名患者中出现6个⾮药物相关的SAEs。
有效性上，药物爬坡试验结果显示随着计量上升，基因表达的蛋白也明显升高（见下图Table1），浓度依赖性很明显。下图中Cohort3的蛋⽩平均表达量是cohort1的近66倍。
而Table2中，患者使用RGX-314后，注射频率明显下降，cohort3组中最明显，超过50%以上，这组数据还未有cohort4组的结果。
在Cohort3中50%(3/6患者)的受试者继续没有使用过抗VEGF抗体（随访截止日期，注射后9个月）。主要观察最佳矫正视力（best corrected visual acuity BCVA）和视网膜厚度（CRT），在治疗后的9个月，BCVA平均提⾼+13letters，CRT厚度减少37微⽶（说明RGX-314确实阻止了疾病的进展，或者逆转了疾病的发展）。在之后入组的Cohort4（1.6 x 10^11 GC/eye）中，产⽣的抗体样蛋白要高于Cohort3组（注射后1⽉检查结果）。
从以上数据的安全性和有效性来看，结果是值得肯定的，根据这些结果，公司与FDA申请后，开始IIa期临床试验，Regenxbio将招募42名受试者，IIa期将包括⽬前新增Cohort4组6名患者，同时开展Cohort5（2.5 x 10^11 GC/eye）12名患者的招募。
1.4 市场及竞争者
根据Globaldata上的数据，AMD的市场在2016年为$4.9Bn，在2026年，这⼀数据将达到$11.5B，年复合增长率（CAGR）在8.9%。而Wet AMD在患者中占到10-15%。在美国有近600,000名wet AMD患者，在美国、欧洲、日本有近2,000,000名。考虑到RGX314为单次治疗，定价会和这类药物有所不同，而以上数据为每年的销售市场，所以具体定价没有很好的参考标的，当然可以参考⼀下目前已上市的基因治疗药物。
Wet-AMD药物的市场竞争者 ：
1.4.1 Regeneron Pharmaceuticals (REGN)的Eylea，此药为REGN贡献了大部分的revenue，REGN有美国国内的销售权，除美国的全球销售权在Bayer⼿⾥。
1.4.2 罗氏的Avastin（单抗）占据了Wet-AMD60%左右的市场，Avastin其实在这个指征上是超适应症适用的；还有罗氏的ranibizumab ，商品名：Lucentis，VEGF单抗，由罗氏旗下Genentech研发。自2006年获得FDA批准上市以来，已有5个适应症获得FDA批准，分别是湿性年龄相关⻩斑变性（wet AMD）、视网膜静脉阻塞性⻩斑水肿、糖尿病性黄斑水肿(DME)、糖尿病性黄斑水肿患者的视网膜病变、近视性脉络膜新生血管（mCNV）。2011年获得CFDA批准进入中国市场。
1.4.3 Novartis也公布了2项3期临床试验，是间隔12周使⽤的RTH258 (brolucizumab)；
1.4.4 Allergan的abicipar的三期临床试验结果已出，两个临床试验SEQUOIA 和CEDAR均达到主要终点，2019年上半年会进⾏BLA申请，这药是12周使用⼀次。abicipar是⼀种基于DARPin的抗血管生成药物，DARPin是⼀类衍生自天然锚蛋白重复序列（ANK）的新型结合蛋白，具有分子量小、高效力、高稳定性、高亲和力和具备柔性结构诸多优点。该药是血管内皮生长因子A（VEGF-A）的拮抗剂，可⾼效抑制VEGF-A所有相关亚型。
1.5 管线进展
根据目前I期临床试验结果，公司与FDA申请后，开始IIa期临床试验，Regenxbio将招募42名受试者，IIa期将包括目前新增Cohort4组6名患者，同时开展Cohort5（2.5 x 10^11GC/eye）12名患者的招募。这些⼯作将为IIb期临床试验打下基础。根据目前计划，在2019年年底将会有进⼀步临床试验结果出来。同时，IIb临床试验将在2019年年底开始进行。
Regenxbio计划在2019年中，将使用RGX-314药物进行⼀个新的指征的IND的临床II期试验的申请。
2. RGX-501 治疗纯合子家族性高胆固醇⾎症（Homozygous FamilialHypercholesterolemia HoFH）
采用AAV8把⼈类低密度脂蛋白受体low-density lipoprotein receptor (LDLR)递送到肝脏；
HoFH是单基因病，由于肝脏不能正常的表达LDLR基因引起的，HoFH病⼈的LDLR往往表达的非常低，甚至完全不表达，导致血中非常高的胆固醇水平，这会导致血管中斑块聚集，产生危及生命的心脑血管疾病，如冠状动脉疾病或者大瓣膜疾病。在肝脏中LDLRs能分解90%以上的低密度脂蛋白（LDL），是肝脏是最重要的LDLR生产器官，因此是个治疗此病不错的靶器官。RGX-501获得了FDA孤儿药申请。
截止2018年12月31日，共6名患者已招募入2组cohort内。在7.5 x 10^12 GC/kg bodyweight（Cohort 2)组中，3名受试者在4-6周时出现无症状转氨酶升高（其中⼀名患者的ALT升高至1469IU/L，其他两名的ALT为165IU/L, 388IU/L），在使用皮质醇药物后好转，截⽌2018年12⽉31⽇，未见其他药物相关严重不良反应。还有⼀名患者出现自身免疫反应，并伴有轻度高血压和转氨酶升高，在处理后好转。所以，⼀共合计2名患者为药物相关的SAE。这⼉转氨酶升高，作者认为应该是因为AAV对应的T细胞炎症反应，导致T细胞的对肝细胞的细胞毒反应，导致转氨酶升高的。这个情况在其他AAV介导的临床试验中也可看到，比如血友病指征的临床试验。
Cohort1中，在用药后12周后，LDL-C的浓度与基线相⽐，没有统计学意义。Cohort2有待后续的进⼀步更新。
2018年Renexbio从University of Pennsylvania (Penn)手中，授权入此管线，成为临床试验的发起者，同时提交I/II期临床试验补充材料，计划继续招募使用皮质醇药物做预防措施的cohort2组受试者。Penn继续做为科学合作者参加临床试验，其中的临床试验科学家将继续参加未来全球临床试验。
3. RGX-121 治疗粘多糖病2型（Mucopolysaccharidosis Type II）
公司采⽤NAV平台的AAV9，把人类iduronate-2-sulfatase (IDS)基因输送到中枢神经系统中；MPSII是罕见病，X染色体相关疾病；这类患者细胞中缺乏IDS酶（⽤来分解硫酸多聚糖），缺乏IDS的患者，会出现发育延迟，在3-5岁发育进入平台期，在6岁多出现发育减退。
截⽌2018年12月31日，已有⼀名患者入组，临床试验处于I/II期，该名患者治疗后8个星期的安全性评估未见药物相关严重不良反应。此管线将在2019年下半年会更新结果；RGX-121获FDA的孤儿药、罕见儿童疾病和快速审核通道。
4. RGX-111治疗粘多糖病1型（Mucopolysaccharidosis Type I）
公司采⽤NAV平台的AAV9，把人类α-l-iduronidase (IDUA)基因输送到中枢神经系统中；
IDUA存在与细胞溶酶体内，⽤来分解硫酸多聚糖肝素、硫酸皮肤素，缺乏IDUA的患者，会出现中枢神经系统症状，比如脑积⽔、脊柱神经压迫、认知损害等症状。
公司与巴西的机构开启了I/II期临床试验，患者为18岁以上，预计在2019年中，开始第一名患者的用药。
5. RGX-181 治疗Late-infantile Neuronal Ceroid Lipofuscinosis Type 2 (CLN2)Disease
采⽤NAV平台的AAV9把tripeptidyl peptidase 1 (TPP1)基因递送至中枢神经系统，此病也是溶酶体疾病，缺乏TPP1导致，在患者2-4岁时出现癫痫，语⾔功能延迟，共计协调困难，随着疾病的进展，患儿出现语言功能丧失、运动失调，癫痫，认知能力下降，视觉丧失，最后死亡。公司计划在2019年下半年提交IND申请。
财务、投资价值
截止2018年12月31日，公司有现金$470M，根据目前的公司运营计划，不计算ZOLGENSMA上市带来的收益，公司展望2019年，现金在$330M-$350M之间。截止2018年11月2日，公司在外发行股票35,840,359，按照2019年1月30日收盘价格定（$42.94/share），市值在$1.539B。
在2018年7月，公司达到最高价格$85.1/share，目前的价格几乎腰斩，考虑到原因，一是2018年系统性的价格波动，⼆是HoFH管线上，数据不是很漂亮，cohort1的有效性没看到有意义，而且肝脏转氨酶升高明显。所以，2019年可以继续观察HoFH管线上corhort2的临床试验进展结果，还有RGX-314的进展及数据，另⼀个重要的节点是2019年上半年，美国、欧洲、⽇本对诺华ZOLGENSMA的批准情况。这些数据将会进⼀步确定公司的技术和管线。公司的估值上本人尚未专门做出数据上的分析，希望等有进一步临床管线的数据明确后，在今后做进⼀步跟踪阐述。但就目前公司的发展进展及市值而言，投资价值是明确的。
潜在收购标的
2018年，Novaris以$8.7B收购了Avexis，获得了AVXS-101，就是现在的ZOLGENSMA，⽤来治疗脊髓肌肉萎缩症I型（SMA type I），ZOLGENSMA是⼀次性治疗方案，价格可能会在$2M-$5M左右，诺华之前剥离了眼科器械部门Alcon，加上之前在J.P. MorganHealthcare Conference上的⼀些对公司革模式的探讨，说明他们对基因治疗有潜在的收购要求。诺华对AAV为基础的管线平台，已经展开（见下图，图片来自NovartisR&D and Investor Update）。
在 R&D会议上，Novartis表示希望通过内部和外部收购建立以AAV为平台的管线，特别是在神经和眼科疾病领域。而Regenxbio的NAV平台拥有AAV技术的很多专利，管线上主要集中在眼科疾病、代谢疾病、神经退行性病变上，ZOLGENSMA就是从NAV平台上授权给诺华的。诺华如果收购了Regenxbio，它能拿到NAV技术平台，同时可以不用对ZOLGENSMA药物做里程碑、销售分红等付费。通过NAV平台，诺华还将收取10多家公司（Audentes，Ultragenyx，Ultragenyx/Bayer AG，Abeona，Rocket，Prevail,Voyager, Voyager/Genzyme, Esteve, Lysogene/Sarepta，Biogen）的各种授权费用，Regenxbio无疑是诺华在这⼀领域拓展的最佳收购标的。当然也是其他想在这⼀领域拓展大公司的收购标的。
公司大股东情况
综上所述，Regenxbio公司的NAV平台技术强大，近14家公司采用RNGX的NAV技术平台的新⼀代AAV技术，对外授权的药物达到近30个，能给公司带来稳定的现金流，诺华的ZOLGENSMA采用公司AAV9载体，2019年5⽉是Action date。公司的RGX-314管线，指征为常见面，市场极大，而且未来的用药指征可以不断扩大，RGX-501管线针对家族性高胆固醇血症，这⼀指征在未来也有扩展的可能。相对于目前市场上所有的基因治疗公司，Regenxbio平台技术强大，内部的管线已覆盖常见病，前期管线数据确定。公司现金充沛，2018年跌幅较大，根据目前的市值而言，是买入不错的时机，为2019年首选的基因治疗研发公司。同时公司也是⼀个潜在的被收购标的。
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