编译丨苗三岁
编辑丨于靖
过去50年，全球肥胖症发病率增加了两倍。超重往往会引起患者其他健康并发症，包括2型糖尿病、心脏病、癌症，或者因为体重问题而产生羞耻感。
不断拉高的需求，带动减肥药市场容量的增加。据公开数据，全球减肥药市场预计将从2022年的28.2亿美元急剧增长到2029年的超过130亿美元。这种夸张从一些个案中可见一斑。作为畅销产品的代表之一，Semaglutide因为销售需求压力，被诺和诺德主动撤下广告。
从2005年首个获得FDA批准的GLP-1受体激动剂（GLP-1RA）Exenatide，到2021年口服Semaglutide上市，GLP-1RA数次迭代。目前，全球共有13个药物获批用于治疗肥胖症；还有大约174种正在研发中，涉及主流减肥疗法（靶点）的临床管线超过500项。
而随着一大波药物浪潮来的，是减重药研发的一系列新问题。德国亥姆霍兹慕尼黑研究中心首席执行官、内科科学家Matthias Tschöp表示，减重药目前正处于这些变革发展的动态阶段。
8月2日，McKenzie Prillaman在Nature中发表一篇文章，梳理了关于新一波减肥药的四个热点问题。
一、减重前沿：从GLP-1到胰高血糖素
1、GLP-1与食欲下降
GLP-1是一种主要由肠道L细胞所产生的激素，发挥作用需依赖于其受体GLP-1R。
在胰腺α细胞中，GLP-1可降低胰高血糖素的分泌；而在胰腺β细胞中，GLP-1可促进胰岛素的分泌。这二者共同降低血糖，这使得GLP-1R成为治疗糖尿病的重要靶点之一。因此，GLP-1激素模拟物最初被开发用于治疗2型糖尿病。
一个偶然的机会，研究人员发现，Semaglutide（GLP-1RA）可以用来降低体重。随后，FDA便正式批准semaglutide注射液用于成人长期体重管理。这也打开了业界对GLP-1减重的想象大门。
好景不长，一项研究表明，使用Semaglutide（GLP-1RA）的人会有明显副作用——食欲下降。
引起这种副作用的主要原因在于，虽然最初的GLP-1模拟物被设计为在肠道中起作用，但这种激素的受体也存在于大脑中与食欲调节和激励相关的区域。使用GLP-1类似物激活的受体，在体内保持活性的时间比天然激素长，这会引起使用者的饱腹感，减缓胃的排空，从而减少饥饿感。
这也从侧面证实了，此前有报道称，服用Semaglutide后可能有助于对酒精、吸烟和赌博的渴望降低。事实上，至少十年前，科学家们就已经研究GLP-1模型作为潜在的成瘾治疗方法。目前，相关临床试验正在进行中。
2、颇具潜力的GLP-1/GIP
此外，研究人员也一直在研究模拟GLP-1和葡萄糖依赖性胰岛素多肽（GIP）双受体激动剂，以观察激活这两种受体是否会减轻更多的体重。
现在，这种更效的药物出现了。Tirzepatide由礼来开发，已于2022年被FDA批准用于2型糖尿病。根据在2023年美国糖尿病学会（ADA）学术会议披露的数据，Tirzepatide的减重作用达到了前所未有的程度。
尽管存在不确定性，但服用Tirzepatide后的减重效果，能接近通常只有通过减重手术才能达到的水平。该药最高剂量下，这种方法在6个月后可使体重减少30%或更多，并且减重效果会持续一两年。
但也有人对此通道机制表示怀疑，生物学家、慕尼黑亥姆霍兹糖尿病和肥胖研究所所长Timo Müller表示，Tirzepatide可能是GLP-1R更有效的激活剂，GIP可能有助于让GLP-1的副作用更可耐受，从而允许更高的剂量；也有可能GIP本身带来了一些减重效果。
3、GIP：增肥还是减肥？
今年6月，在ADA学术会议上发表的一项短期研究发现，新一代的单独激活大脑GIP受体的药物不仅可以大幅减轻体重，而且没有诸如GLP-1的严重副作用问题。
然而，并不是每个人都改变了他们对GIP的看法。事实上，科学家们长期以来一直认为GIP其实会促进肥胖。
2022年，安进在美国心脏协会（AHA）会议上报告了AMG133的I期临床数据，该药作用机制与礼来Tirzepatide不同，AMG133激活GLP-1R但却抑制GIP-R。AMG133低剂量组体重降低7.19%，高剂量组体重降低14.52%，安慰剂组体重增加1.49%。没有观察到明显的副作用，大部分副作用为轻度、暂时性的。
Tschöp对此解释道，AMG133中含有一种大分子抗体，因此不会透过血脑屏障。相反，它可能只停留在肠道中，而GIP-R的失活导致适度的体重减轻。
对此，安进媒体发言人Elissa Snook说，虽然这种药物穿透大脑的能力还没有被正式研究，但它可以进入处理食物摄入的脑部。此外，Snook指出，通过外周神经系统传递的信号可能有助于抑制食欲，因此直接进入大脑是没有必要的。
4、“限制”胰高血糖素
科学家们还在探索另一种肠道激素——胰高血糖素。与作用于GLP-1R/GIPR的药物相反，该激素是通过激活胰高血糖素受体向肝脏发出信号来产生葡萄糖，从而提高血糖。
一些研究人员认为，这些受体应该失活以促进健康。但Müller称，该结论掩盖了胰高血糖素燃烧能量和脂肪的潜力。
Müller还提出，在人体产生葡萄糖的同时，胰高血糖素受体会启动激活肝脏脂肪的分解过程，它还会增加人体能量消耗，可能是通过刺激交感神经系统来促进脂肪“战斗或逃跑”反应。不过，所有激活交感神经系统的东西也容易增加心率和血压。
这种影响，在礼来在研GLP-1R/GIPR/GCGR三靶点激动剂Retatrutide上得到了反映。试验中，许多参与者的心率在六个月左右达到峰值，然后随着时间的推移而下降。
这说明，Retatrutide需要限制在更健康的人群中使用。
二、群体效果差异的因素
尽管这些药物在临床试验中提供了不错的减肥结果，但并不适用于每个人。Müller表示，还有一小部分患者在服用GLP-1后体重几乎没有减轻，为什么会出现这种情况，目前还不完全清楚。
影响受试者对药物减重效果的因素有很多。
首先就是药物选择、受试人群的不同。一项根据代谢速度和饱腹感前摄入量等因素对肥胖人群进行了分类的研究表明，在肥胖者中，一种名为Liraglutide用于老年人群的GLP-1模拟物在一年后的减肥效果是普通肥胖人群的两倍。
基因通常也是一部分因素，它会导致一些人更喜欢某些食物，造成饱腹感信号的不平衡或以其他方式表现出来。
两项针对2型糖尿病患者的研究发现，一些影响GLP-1R激活的基因突变改变了人们的胰岛素和血糖水平对药物的反应程度。然而，这些突变似乎与服用GLP-1模拟物时的体重变化无关。
其中一项研究的作者、英国邓迪大学的临床研究员Ewan Pearson说，可能仍有多种罕见的变异导致对这些药物的减肥效果缺乏反应。其他公司也许会对各自肥胖药物进行类似的研究。即使不研究遗传学，也有简单而可靠的方法来预测使用者的反应程度。
另一方面，睡眠不足、慢性压力、营养不良和久坐不动的生活方式，也会导致受试者新陈代谢率减慢和体重增加。
马里兰州贝塞斯达美国国家糖尿病、消化和肾脏疾病研究所肥胖研究办公室联合主任Susan Yanovski表示，如若环境因素与体重增加的遗传倾向相结合，对于受试者来说将是雪上加霜。
此外，一个人的性别和初始体重也会影响他们对药物的反应。在Retatrutide试验中，在所有测试的药物剂量下，女性受试者平均体重减轻的比例高于男性受试者。动物研究表明，小鼠的初始体重越大，服用Retatrutide等三联效药物后体重减轻的效果就越大。
Müller表示，三联效药物或更适合极端人群。
三、需长期观察的安全性
减重药物通常会伴随短期副作用，包括恶心、呕吐、腹泻和其他与消化有关的问题，严重会导致一部分使用者停止服用药物。一项研究表明，GLP-1模拟物会增加肠阻塞的风险，甚至需要住院治疗。据公开资料，少量的人还有过自杀的念头。
对于那些为了减重，可以承受任何短期副作用的人，加拿大埃德蒙顿阿尔伯塔大学的肥胖专家Arya Sharma建议道，身体喜欢增重，这对于维持人体生命活动来说更健康。当一个人开始减肥时，身体的反应是减缓新陈代谢，增加对食物的渴望。此时，调节系统并不会关心你患有糖尿病、睡眠呼吸暂停或脂肪肝所带来的风险。
减重药需要终身使用，而这种长期使用可能会带来负面影响，潜在的安全性问题可能很少见，所以只有当药物开始被数百万人使用时，才会浮现出来。Yanovski补充说，或者它们可能需要很长时间，比如几年，才能真正变得明显。
也有一部分研究人员认为，些药物从长远来看是安全的。第一种激活GLP-1R的药物Exenatide，早于2005年就被FDA批准用于治疗2型糖尿病。从医学角度来看，该类药物已经有很长的临床使用历史。其他接受Nature采访的研究人员也有类似看法。
部分临床医生和研究人员对此表示，业界需要继续监测服用减重药的使用者，包括高发人群青少年。加拿大汉密尔顿麦克马斯特大学的儿科内分泌学家Katherine Morrison说，临床医生必须确保这些药物不会阻止年轻人摄入正常生长所需的所有营养和蛋白质。
尽管关于药物如何影响青少年的研究较少，但对于大多数肥胖青少年来说，好处可能大于风险。
四、被药物重塑的“肥胖”观念
火热的药物研究浪潮让研究人员和临床医生兴奋不已。Tschöp用“在隧道的尽头看见了光”来形容减肥药的研发热情。
下一步，科学家们希望，通过对肥胖的生物学基础和慢性病本质的深入了解，能够说服保险公司为这些药物支付承担费用。
与此同时，减重药物的出现也表明，肥胖并不是由于患者缺乏意志力，多运动少吃通常是不够的。因为，大脑指示患者什么时候吃、吃多少，才是调节体重失衡的根本原因。
而在崇尚苗条的社会中，人们还会无意中强化减重与健康的矛盾——这些药物能减少的不仅仅是脂肪。加拿大维多利亚大学心理学家、体重耻辱感研究员Sarah Nutter表示，人们可能为了逃避肥胖污名而非出于真正的健康需要，选择开始进行治疗，但其副作用如恶心和呕吐可能会很严重。
一项研究表明，近30%被认为肥胖的人，在代谢上是健康的。相反，其他健康问题往往比体重更能预测一个人的死亡风险，说明在判断健康状况时需要考虑体重以外的因素。
而我们需要做的，是更好地理解——健康与体重无关。
参考资料：
ANTI-OBESITY DRUGS: WHAT RESEARCHERS WANT TO KNOW ；Nature
AMGEN官网
Beyond Ozempic: brand-new obesity drugs will be cheaper and more effective；Nature
NEW OBESITY DRUGS PROMISE TO BE CHEAPER AND MORE EFFECTIVE；Nature
$百奥赛图-B(02315)$ $Mersana Therapeutics(MRSN)$ $百济神州-U(SH688235)$