经皮肤每日给药一次的轻、中度阿尔茨海默病治疗药物——利斯的明透皮贴剂（注册商标：金斯明®）近日正式在中国上市，其上市许可持有人为绿叶制药集团德国子公司Luye Pharma AG。
在华正式上市之前，这款无需吞服的药物已经在欧美等主流国家和多个地区上市。此次上市，不仅将成为国内900万中国阿尔茨海默病患者及家属的福音；对于坚持“制剂创新+国际化”路线廿余载的绿叶制药来讲，亦是其在中枢神经系统（CNS）领域取得的又一里程碑进展。
未被满足的市场需求巨大
中枢神经领域涵盖抑郁症、帕金森病、精神分裂症、阿尔茨海默病等多个病种，其中阿尔茨海默病（AD）是当下乃至未来人类所面临的最大的全球公共健康和社会保健挑战之一。随着人口老龄化趋势加快等因素影响，阿尔茨海默病的患病率和患者数量也呈逐年递增的趋势。据最新数据，2020年我国阿尔茨海默病患者约有900万，2050年将达到2100万[1]。
据上海交通大学医学院附属精神卫生中心老年病诊治中心主任肖世富介绍，大多数散发性AD患者都是在65岁以后起病，65岁以后，差不多年龄每增加5岁，AD患病率增加1倍，且AD死亡率是认知正常人群的2.1倍。严重患者常出现诸如吞咽障碍、行动不便和营养不良等并发症，也增加了罹患包括肺部感染和全身炎症器官衰竭等可致死亡的严重急性病症的风险。
随着人均寿命的延长，阿尔茨海默病逐渐成为仅次于肿瘤的“第二杀手”。 由此引发的疾病治疗也将是一片千亿级别的蓝海市场。受发展前景的吸引，全球诸多制药巨头和创新Biotech斥巨资进行阿尔茨海默病药物研发。据不完全统计，目前全球至少有500多项与AD相关的临床试验正在进行。只不过该领域临床研发失败率之高已成业内共识，即便是强生、礼来、Biogen等知名大公司也均有曾折戟于临床研发的案例。
研发失败率之高，原因之一便是难以从诸多迷雾般的病理特征当中寻找清晰的发病机制。即便是近年来备受追捧的“β-淀粉样蛋白（Aβ）假说”、“Tau蛋白假说”等机制也尚未有药物成功获批上市。总的来说，在阿尔茨海默病领域，依然存在巨大的尚未被满足的临床需求。
贴剂提高患者用药安全性和依从性
截止目前，阿尔茨海默病发病机制尚未完全阐明，“胆碱能假说”是较早提出且比较确定的阿尔茨海默病发病机制之一。即通过抑制乙酰胆碱酯酶来增加脑中释放胆碱能的神经元的功能，从而改善阿尔茨海默病患者的认知作用。
截至目前，FDA仅批准了5款治疗阿尔茨海默病治疗药物（以活性成分计），除2003年上市的美金刚是兴奋性氨基酸受体（NMDA）抑制剂以外，其余4款药物均为胆碱酯酶抑制剂。其中利斯的明（也称 “卡巴拉汀”）具有双重作用机制：其一，抑制乙酰胆碱酯酶（AChE），提高脑内乙酰胆碱水平，改善AD患者的认知功能等；其二，抑制丁酰胆碱酯酶（BuChE），减少Aβ的沉积，延缓AD的进展，改善症状[2]。
FDA批准的阿尔茨海默病药物
上述药物的给药途径以口服为主，常常会出现患者吞咽困难、药物不耐受以及精神症状不配合吃药的情况，患者用药依从性整体较差，停药率较高。基于已上市药物研发新剂型成为了行业探索改善阿尔茨海默病治疗的一种新途径。
直到2007年，基于利斯的明的改剂型药物（透皮贴剂）在海外成功上市，极大地改善了患者用药方式，减少给药频率，同时降低了副作用，在一定程度上提高了患者用药依从性。
“AD患者用药依从性较差主要有两方面原因：一方面由于该疾病影响到患者大脑的高级功能，使得患者丧失自知力，引发拒绝治疗和就医；另一方面与药物剂型也存在一定关系。”中日医院神经科主任、老年医学中心执行主任彭丹涛表示，“相比于口服，贴剂具有安全有效、给药简便等优势，也是改善依从性的重要途径。 ”
绿叶制药此次上市的利斯的明透皮贴剂是一种每日贴剂，经皮肤给药，药物能够透过表皮由真皮内的血管吸收进入全身血液循环，达到有效血药浓度，可明显改善阿尔茨海默病患者认知功能和总体功能，且与口服制剂疗效相当，不仅可以改善患者的用药依从性，也能减少照料者的用药管理时间。此外，这种给药方式可以提供平稳、连续的给药和持久的治疗性血浆药物浓度，更容易滴定至目标剂量，使患者尽早开始高剂量用药治疗，有助于延缓病程发展。
绿叶制药国际化布局造福中国患者
相比于国内其他医药创新大军，绿叶制药以“小分子制剂创新”和“国际化”为业界熟知，并走在行业前列。利斯的明透皮贴剂从海外进入中国，亦是绿叶制药国际化和制剂创新布局的重大成果之一。
早在2016年，绿叶制药通过收购欧洲公司Acino的透皮释药业务（现更名为“Luye Pharma AG”），获得了包括针对轻度到中度阿尔茨海默病的利斯的明贴剂，以及针对疼痛的丁丙诺啡贴剂和芬太尼贴剂等已经上市的产品。
涵盖抑郁症、帕金森病、精神分裂症、双相情感障碍、阿尔茨海默病等多个病种的中枢神经系统用药是绿叶制药的重点布局领域，目前已有多个新药已在美国、欧洲等国家和地区进入NDA或临床后期阶段。比如治疗精神分裂症的注射用利培酮缓释微球（LY03004），已在美国以505b(2)途径进入新药上市申请阶段，且于今年1月在国内获得上市批准，这也是中国首个自主研发、开展全球注册的、具有自主知识产权的创新微球制剂。
2018年，绿叶制药完成了对阿斯利康精神分裂症和双相情感障碍药物思瑞康（富马酸喹硫平片）和思瑞康缓释片（富马酸喹硫平缓释片）在全球51个国家和地区的业务收购。绿叶制药在中枢神经领域拥有多个核心品种，极大了提高该公司在中枢神经领域的战斗力。这些产品共覆盖全球80多个国家和地区，包括中国、美国、欧盟、日本等主要医药市场，以及快速增长的国际新兴市场，未来将与后续新药形成富有竞争力的产品组合，发挥协同效应，加速推动绿叶制药的全球战略布局。
除了一日一贴的金斯明®，绿叶制药还进一步开发了一周给药两次的利斯的明透皮贴剂（多日贴），这款产品在欧洲的上市申请已获得欧盟主管部门受理，且已经在国内进入临床阶段，有望为阿尔茨海默病患者带来更多的治疗选择。
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参考资料：
[1] 中国阿尔茨海默病一级预防指南，中华医学杂志，2020年9月22日第100卷第35期
[2] George T. Grossberg,et al. Journal of Alzheimer’sDisease 67 (2019) 1157–1171