深圳大学王雷发表了题为“PD-L1-expressing tumor-associated macrophages are immunostimulatory and associate with good clinical outcome in human breast cancer”的文章
（表达 PD-L1 的肿瘤相关巨噬细胞具有免疫刺激性，与人类乳腺癌的良好临床结果相关）
文章摘录如下：
总结
除癌细胞外，肿瘤相关巨噬细胞 （TAM） 是人类肿瘤内表达程序性细胞死亡配体 1 （PD-L1） 的主要细胞，PD-L1 TAM 通常被认为在肿瘤免疫微环境 （TIME） 内具有免疫抑制作用。使用单细胞转录组学和空间多重免疫荧光分析，我们发现 PD-L1 TAM 是成熟的和免疫刺激的，具有空间优先于 T 细胞。相比之下，PD-L1++–TAM具有免疫抑制作用，在空间上与癌细胞共定位。单独使用更高密度的 PD-L1 TAM 或 PD-L1/PD-L1 的比例++–TAMs与两个独立队列的乳腺癌患者的良好临床结果相关。从机制上讲，我们发现PD-L1在单核细胞到巨噬细胞的成熟和分化过程中上调，并且不需要外部IFN-γ刺激。在功能上，PD-L1 TAMs更成熟/更活跃，并促进CD8 T细胞增殖和细胞毒性能力。总之，我们的研究结果揭示了PD-L1在TIME中的免疫学意义。
讨论
TAMs是大多数人类肿瘤中占主导地位的浸润性免疫细胞，在TME中发挥着重要的免疫调节作用。35,36,37虽然 TAM 通常按照简单的 M1/M2 二分法划分，32最近对人类肿瘤肿瘤浸润性髓系细胞的 scRNA-seq 转录组学分析揭示了不同癌症类型中具有不同转录组模式和不同功能标志物的 TAM 异质亚群。19此外，TAMs现在已知在人类TIME中表达PD-L1的主要细胞。4人PD-L1 TAMs是否具有免疫抑制作用，PD-L1表达在TAMs上的功能意义尚不清楚。基于这些最近的报告，我们发现来自人类乳腺肿瘤的 PD-L1 TAM 比 M1 样巨噬细胞更成熟/更激活且具有免疫刺激性，而 PD-L1++–TAM的成熟度较低，免疫抑制性与M2样巨噬细胞相似。这些发现得到了我们的scRNA-seq转录组学分析、mIF和空间细胞间相互作用分析以及离体功能测定的共同支持。
由于单核细胞来源的巨噬细胞可以将抗原交叉呈递给 CD8 T 细胞，因此 PD-L1 可能对表达 PD-L1 的髓系细胞起保护作用，防止 PD1 细胞毒性 T 细胞杀死。++23同样，PD-L1 可以保护表达 PD-L1 的树突状细胞 （DC） 免受 T 细胞杀伤，正如在 DC 中具有 PD-L1 特异性敲除的小鼠肿瘤研究中所报道的那样。38因此，PD-L1 在 TAM 上表达的主要功能目的可能不是免疫抑制，而是保护表达 PD-L1 的 TAM 免受 T 细胞杀伤。与这一观点一致，我们发现PD-L1是单核细胞-巨噬细胞分化过程中的成熟标志物，这一发现得到了动物研究的支持，这表明PD-L1在巨噬细胞成熟过程中可能上调39或造血干细胞。40
除了通过反式相互作用与跨细胞的 PD1 结合外，PD-L1 还可以通过顺式相互作用结合同一细胞上的 CD80。41PD-L1：CD80顺式异二聚化通过不同的机制抑制PD-L1：PD-1和CD80：CTLA-4的相互作用，但保留了CD80激活T细胞共刺激受体CD28的能力。42因此，TAM上的PD-L1也可以通过抑制CTLA-4轴来发挥免疫刺激功能。
最近的研究表明，PD-L1表达对巨噬细胞和DC的免疫调节作用可能有很大不同。通过使用在 DC 或巨噬细胞中具有 PD-L1 特异性敲除的动物肿瘤模型，已经表明 PD-L1 敲除在 DC 中而不是在巨噬细胞中诱导有效的肿瘤免疫。43在黑色素瘤患者的肿瘤引流淋巴结中，PD-L1：PD1 相互作用主要在 PD1 CD8 T 细胞和 PD-L1 DC 之间建立，而 PD-L1 巨噬细胞很少与 T 细胞相互作用。++++44结合我们这里描述的发现，这些数据表明，PD-L1 表达对 TAM 的功能意义可能不具有对 PD1 T 细胞的免疫抑制作用。+
肿瘤内 PD-L1 的组织学定量仍然具有挑战性，迄今为止在临床环境中提供的预后和预测价值有限。45这可能是由于 PD-L1 在肿瘤内不同细胞类型上的异质表达、PD-L1 的翻译后修饰或不同的抗体平台。46,47,48据报道，TAM 上的 PD-L1 表达与对免疫检查点疗法的更好反应相关，13,49而PD-L1在外周单核细胞上的表达与较短的生存期有关。50我们发现 PD-L1 可以在独立于 IFN-γ 的单核细胞-巨噬细胞分化/成熟过程中迅速上调，这为肿瘤内 PD-L1 定量作为生物标志物的报道不一致提供了更多线索。
除癌细胞外，TAM是肿瘤内PD-L1表达的另一个主要来源。目前尚不清楚抗 PD-L1 免疫疗法对表达 PD-L1 的 TAM 有何影响。TAM主要通过分泌各种可溶性蛋白质（包括细胞因子/趋化因子、促血管生成因子和免疫抑制因子）来发挥其免疫调节作用。51,52最近的一项研究53根据可溶性因子 SPP1 和 CXCL9 的表达，将人肿瘤的 TAM 分为促肿瘤和抗肿瘤亚群。与这一观点一致，我们的体外功能测定表明，PD-L1阻断抗体不抑制PD-L1单核细胞/巨噬细胞的T细胞刺激作用。PD-L1 TAM的免疫刺激功能不依赖于PD-L1-PD1的相互作用，因此抗PD-L1免疫治疗可能不会阻断PD-L1 TAM的免疫调节功能。+++
总之，我们的研究为PD-L1表达在人乳腺肿瘤中TAMs的功能和临床意义提供了见解。我们的内部和公共scRNA-seq数据、细胞间空间相互作用分析和离体功能测定的集体发现表明，PD-L1 TAM具有免疫刺激性，而不是通常认为的免疫抑制性。因此，它们的存在反映了免疫活性时间，并可能解释为什么它们预测对抗PD1/PD-L1（ICI）治疗的反应。有必要进一步研究抗 PD1/PD-L1 免疫疗法对体内 PD-L1 TAM 功能的影响。++
研究的局限性
本研究的一个潜在局限性是 PD-L1 TAM 在 ICI 免疫治疗中的免疫调节作用仍未探索。虽然我们的功能测定表明 PD-L1 TAM 具有免疫刺激性，而 PD-L1++–TAM具有免疫抑制作用，这些离体实验并不能完全概括TIME的复杂性。未来在免疫治疗前后对纵向肿瘤样本的研究将进一步了解 ICI 如何调节 PD-L1 TAM 介导临床疗效。另一个重要但未回答的问题是 PD-L1 和 PD-L1++–除 BC 外，TAM 在其他人类肿瘤类型中也具有类似的作用。最后，PD-L1 在原发性肿瘤与转移性肿瘤中 TAM 上的表达功能意义有待进一步探讨。