严重的COVID-19在补体系统激活的情况下表现为炎症和凝血。我们旨在探讨用单克隆抗体IFX-1（vilobelimab）选择性阻断过敏毒素和补体蛋白C5a对重症COVID-19患者的潜在益处和安全性。
方法
我们在荷兰的三家学术医院对患有严重COVID-19的成人进行了一项探索性的、开放标签的、随机的第2阶段试验（适应性2/3阶段PANAMO试验的一部分）。合格标准为18岁或以上；严重肺炎，肺浸润符合肺炎，在过去14天内有严重呼吸急促的临床病史，或需要无创或有创通气；严重疾病定义为动脉血氧分压与部分浓度的比值仰卧位吸入空气中的氧气（PaO2/FiO2）介于100 mm Hg和250 mm Hg之间；RT-PCR证实严重急性呼吸综合征冠状病毒2感染。患者被随机分为1:1接受IFX-1（最多7次静脉注射800毫克）加上最佳支持治疗（IFX-1组）或仅接受最佳支持治疗（对照组）。主要结果是基线检查和第5天之间仰卧位PaO2/FiO2的百分比变化。第28天的死亡率和因治疗引起的严重不良事件是主要的次要结果。对意向治疗人群进行初步分析，并根据接受的治疗对所有患者进行安全性分析。本次审判在临床医生.gov（NCT04333420）。
调查结果
在2020年3月31日至4月24日期间，30名患者被随机分为IFX-1组（n=15）或对照组（n=15）。在研究过程中发现，由于严重的低氧血症，一些患者无法定期评估仰卧位。因此，决定将重点放在所有PaO2/FiO2评估上（不考虑位置）。随机分组后第5天，IFX-1组的平均PaO2/FiO2（不考虑位置）为158 mm Hg（SD 63；范围84-265），对照组为189 mm Hg（89；71-329）。对第5天PaO2/FiO2的最小平方平均相对变化进行分析，结果显示治疗组之间没有差异（IFX-1组的变化为17%，对照组为41%；差异为24%[95%CI58-9]，p=0.15。对照组的死亡率为35.0%，死亡率为35.0%。两组之间严重不良事件的发生率相似（IFX-1组有9例[60%]，对照组有7例[47%]），没有死亡被认为与治疗分配有关。然而，IFX-1组中被划分为严重肺栓塞的患者比例（2例[13%）比对照组（6例[40%）小。IFX-1组中有3例（20%）患者出现严重感染，而对照组有5例（33%）患者出现严重感染。
解释
在PANAMO试验的第2阶段中，IFX-1抑制C5a似乎对严重COVID-19患者是安全的。有利于IFX-1的次要结果是初步的，因为这项研究不是以这些终点为基础的，但是他们支持在以28天死亡率为主要终点的3期试验中用IFX-1研究C5a抑制作用。
基金
IflaRX
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介绍
严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）可引起COVID-19，这是一种由病毒引起的肺部炎症、淋巴细胞浸润和凝血系统激活引起的呼吸道疾病。1、2许多患有COVID-19的患者需要加护。然而，尽管有最佳的治疗，由于多器官衰竭，病死率很高，3这可以解释为过度炎症引起的继发性损伤
语境研究
本研究之前的证据
我们在2020年8月19日搜索了PubMed、Embase和Cochrane评论，使用搜索词“2019新型冠状病毒”、“COVID-19”、“SARS-COV-2”、“C5补体”、“C5补体”、“补体抑制剂”和/或“补体系统”。我们搜索从2020年1月1日到8月1日发表的研究文章，没有语言限制。重症COVID-19患者在肺和肾中广泛存在补体激活，据报道，冠状病毒2可激活甘露糖结合凝集素补体途径。据报道，重度COVID-19患者体内C5a和C5b-9水平较高，有一篇文章强调了COVID-19炎症与C5a/C5aR1信号轴激活的关系。C5a被认为在急性呼吸窘迫综合征和血栓性微血管病的发展中起关键作用。抗C5a抗体治疗（IFX-1）已被证明对禽流感病毒（H7/N9）诱导的猴肺损伤是有益的。用抗C5a抗体BDB-001（一种类似于IFX-1的药物，由IFX-1细胞株产生）治疗了两名中国重症COVID-19患者，使临床得到改善。使用补体c5抑制剂注册了三个随机对照试验（NCT04382755、NCT04390464和NCT04346797），另外两个随机对照试验（NCT04449588和EudraCT 2020-001671-32）使用Infrarx的许可补体5a抑制剂技术注册，但据我们所知，到目前为止，还没有关于随机对照试验的报道。
本研究的附加值
我们的研究是第一个随机对照研究，报告了IFX-1对严重COVID-19患者补体5a抑制的安全性和初步疗效。这项探索性、开放性、2期随机对照试验的结果表明，IFX-1抑制C5a对重度COVID-19患者是安全且耐受性良好的。我们的发现与C5a在病毒性肺损伤和严重COVID-19中作用的证据一致。IFX-1在COVID-19患者中的初步疗效信号将在一个对照的3期试验中进行研究。
所有可用证据的含义
我们相信这些结果支持一个大规模的随机对照3期研究来证实IFX-1对严重COVID-19患者的疗效。
重症COVID-19患者的尸检显示肺和肾中广泛存在补体激活。6、7项实验研究表明，SARS-CoV-2病毒核衣壳蛋白与甘露聚糖结合凝集素丝氨酸蛋白酶2结合，最终导致下游补体通路激活并产生C5a。6据报道，严重COVID-19患者体内高浓度C5a和C5b-9，8和一份出版物强调了COVID-19炎症与C5a–C5aR1信号轴激活的关联。9强效过敏毒素C5a将中性粒细胞和单核细胞吸引到感染部位，并强烈激活这些细胞，通过氧化自由基的形成和酶的释放造成组织损伤，但同时也诱导来自内皮细胞和中性粒细胞的组织因子，从而激活凝血系统。10，11，12因此，C5a可能在急性呼吸窘迫综合征的发展以及血栓性微血管病中起关键作用。13，14，15，16
IFX-1是一种嵌合的单克隆IgG4抗体，与人C5a的可溶性形式特异性结合。IFX-1在禽流感病毒（H7/N9）诱导的猴肺损伤模型中显示出一些益处。17它显著减轻了肺组织病理学损伤，减少了巨噬细胞和中性粒细胞对肺的浸润。此外，治疗降低了感染肺部的细胞因子水平和病毒滴度。报道用抗C5a抗体BDB-001（一种类似于IFX-1的药物，由IFX-1细胞株产生）治疗2例中国重症COVID-19患者，临床疗效显著
在COVID-19大流行之初，疾病进程和结果的不确定性促使我们计划了一个探索性的第2阶段试验，作为第2/3阶段试验的一部分，主要是为了确定IFX-1治疗重症COVID-19的安全性和初步疗效，目的是评估COVID-19的典型临床病程和不良后果
感染肺部细胞因子水平和病毒滴度降低。报道用抗C5a抗体BDB-001（一种类似于IFX-1的药物，由IFX-1细胞株产生）治疗2例中国重症COVID-19患者，临床疗效显著
在COVID-19大流行初期，疾病进程和结局的不确定性促使我们计划了一个探索性的第2阶段试验，作为2/3阶段试验的一部分，主要是为了确定IFX-1治疗重症COVID-19的安全性和初步疗效，目的是评估COVID-19的典型临床病程和不良后果。我们设计了一个实用的、适应性的、开放标签的、随机的2/3期成人重症COVID-19（PANAMO）患者IFX-1的多中心研究。试验的第2阶段计划为潜在的第3阶段研究提供终点选择和研究人群规范。在这里，我们描述了第二阶段试验的初步结果，目的是探索IFX-1对严重COVID-19患者的潜在益处和安全性。
方法
研究设计
PANAMO是一项实用的适应性、开放标签、随机2/3期多中心试验，用于评估IFX-1在严重COVID-19患者中的应用。本试验的第2阶段探索性部分在荷兰的三家学术医院（阿姆斯特丹UMC位置AMC[阿姆斯特丹]；阿姆斯特丹UMC位置VUmc[阿姆斯特丹]；马斯特里赫特UMC[马斯特里赫特]）。研究方案由阿姆斯特丹UMC下属的学术医学中心的机构审查委员会批准（荷兰阿姆斯特丹；IRB2020179）。
患者
本研究的患者合格标准如下：年龄18岁或以上；严重肺炎，肺浸润与肺炎一致，过去14天内有严重呼吸急促的临床病史，或需要无创或有创通气；严重疾病定义为仰卧位时动脉氧分压与吸入空气中氧分浓度（PaO2/FiO2）的比值在100 mm Hg和250 mm Hg之间；以及通过RT-PCR证实的SARS-CoV-2感染。
排除标准如下：有创机械通气48小时以上；PaO2/FiO2改善超过30%；已知慢性阻塞性肺疾病（COPD）进展史；全球慢性阻塞性肺病倡议[GOLD]C或D组；严重充血性心力衰竭（纽约心脏协会III级或IV级）；已知怀孕；慢性透析、癌症或其他寿命限制性疾病，预期寿命低于6个月；肾脏替代治疗；过去14天心脏复苏；过去3个月内器官或骨髓移植；过去4周内肿瘤疾病的抗癌治疗；相当于每天10毫克强的松的皮质类固醇治疗；过去14天内使用其他生物疗法治疗COVID-19；或在过去3天内使用病毒复制抑制剂。即将死亡或预计在12小时内死亡或对IFX-1过敏的患者也被排除在外。
所有患者或其合法授权的代表对研究给予书面知情同意。如果病人的直接知情同意不可行，病人可以被纳入延期同意程序。
随机化和掩蔽
患者按1:1的比例随机分配给IFX-1加最佳支持治疗组（IFX-1组）或仅接受最佳支持治疗组（对照组）。随机化由研究者在电子病例报告表中使用在线工具集中完成，并按研究地点进行分层。该工具使用2或4的随机可变块长度。随机列表仅适用于合同研究组织（Metronomia）参与随机列表制作和在线随机工具设置的工作人员。治疗分配是开放标签。
程序
IFX-1组患者最多接受7剂IFX-1800mg静脉注射加最佳支持护理，对照组仅接受最佳支持护理。对分配到IFX-1组的所有活着入院的患者给予5剂IFX-1（第1天、第2天、第4天、第8天和第15天）。在第22天给那些在第22天仍然插管的患者服用一剂。如果检测到任何临床改善的迹象减弱，研究人员可自行决定在第11天至第13天期间给予一剂IFX-1。如果患者出院，则停止使用IFX-1治疗。IFX-1（vilobelimab）由Infirx提供。
参与中心的最佳支持性护理包括根据当前指南、证据和最佳实践进行的重症监护治疗，包括但不限于肺保护性通气、血栓预防、必要时的肾脏替代治疗和高级治疗，并获得先进的体外治疗方法，包括体外膜肺氧合。研究期间允许使用羟氯喹；但是，不允许同时使用抗病毒药物或其他免疫调节药物。关于重症监护室（ICU）的入院标准，最佳支持护理在某些方面各不相同，例如，一个病区仅在需要插管时接纳COVID-19患者，而其他两个病区也在需要氧气供应时接受非再呼吸面罩的患者。在整个研究过程中对安全性进行了评估。
数据收集自医院病人档案。估计肾小球滤过率（eGFR）是根据慢性肾脏病流行病学协作公式计算的，该公式可根据种族进行调整。肾脏疾病：改善全球预后的临界值被应用。多器官衰竭是指2个或更多的衰竭器官。
端点
主要结果是从基线检查（第1天，给药前和随机化前后1小时内）到第5天仰卧位PaO2/FiO2的百分比变化。次要终点为早期反应的患者人数（定义为患者存活并拔管或氧合指数≥300或较基线改善≥30%，温度<38C且未服用退烧药≥4小时，白细胞计数在当地实验室定量的正常限值内）；数量反应迟滞的患者（定义为出院至第28天或存活并拔管，从ICU出院，在没有氧气供应的情况下呼吸急促[呼吸频率<20]，无发热[<37.6C]）；从基线检查到第3、7、9和11天仰卧位PaO2/FiO2百分比变化；28天死亡率；以及治疗突发和严重不良事件。
报告了所有严重和非严重不良事件。可立即报告的严重不良事件包括导致死亡的不良事件和新的危及生命的事件。
其他各种结果（根据肾小球滤过率、肌酐、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、D-二聚体、格拉斯哥预后量表、达到ICU出院标准的时间、补体激活参数和血浆IFX-1浓度的评估与基线相比的变化）符合临床研究初始阶段的探索性。这些结果以及药代动力学和药效学分析将在别处报告。对随机化时或随机化后6小时内插管的患者进行亚组和敏感性分析。
统计分析
对于试验的第二阶段，30名患者被认为足够了解第三阶段相关设计参数的不确定性。PANAMO试验的这一初始部分并不能显示临床终点的统计显著差异。
在预定的时间点分析氧合（PaO2/FiO2）和疗效相关的实验室参数（乳酸脱氢酶、淋巴细胞、eGFR和D-二聚体）
报告了所有严重和非严重不良事件。可立即报告的严重不良事件包括导致死亡的不良事件和新的危及生命的事件。
其他各种结果（根据肾小球滤过率、肌酐、淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、D-二聚体、格拉斯哥预后量表、达到ICU出院标准的时间、补体激活参数和血浆IFX-1浓度的评估与基线相比的变化）符合临床研究初始阶段的探索性。这些结果以及药代动力学和药效学分析将在别处报告。对随机化时或随机化后6小时内插管的患者进行亚组和敏感性分析。
统计分析
对于试验的第二阶段，30名患者被认为足够了解第三阶段相关设计参数的不确定性。PANAMO试验的这一初始部分并不能显示临床终点的统计显著差异。
在预先确定的时间点（PaO2/FiO2的第3、5、7、9、11、13、15、22和29天，以及IFX-1输注前和第29天其他参数），分析氧合（PaO2/FiO2）和疗效相关的实验室参数（乳酸脱氢酶、淋巴细胞、eGFR和D-二聚体）。如果在随机化后的确切的协议时间点测量不可用，则根据之前最后一次可用测量值和该时间之后的第一次可用测量值之间的线性插值得出值。如果患者死亡，死亡时PaO2/FiO2设为0毫米汞柱。对于15天前康复出院的患者，将最后一次测量值进行分析。氧合和实验室值的相对变化分析基于线性重复测量模型，其解释变量如下：基线值和年龄以及治疗组的因素；性别；时间；基线值与时间的相互作用；治疗组与时间的相互作用。模型采用非结构化协方差矩阵。为了分析氧合的相对变化，还将基线插管状态作为解释变量添加到模型中。基于该模型，得出了两个治疗组在每个时间点的最小二乘平均值及其95%CIs和p值。
采用Kaplan-Meier方法将全因死亡率作为截尾时间-事件变量进行分析。28天时仍存活的患者比例来自每个治疗组的产品限度估计值。rele调整
对于相关的基线协变量（年龄、性别和PaO2/FiO2）采用Cox比例风险模型。主要终点在意向治疗人群中进行评估。根据所接受的治疗对所有患者进行安全性评估。
所有分析均在SAS 9.4中进行，并使用R版本4.0.0生成数据。一个外部数据安全监测委员会监督了试验，并在预先指定的中期分析中评估了安全性。安全性由一个独立的安全监督委员会进行评估。由试验调查员、与试验无关的专家组成的专家委员会，公司代表每周审查一次数据，并根据检测到的信号，调整终点选择和第3阶段研究人群的潜在变化，提供停止或进入研究第3阶段潜在部分的建议。公司代表担任无表决权成员。本次审判在临床医生.gov（NCT04333420）。
资金来源的作用
该研究的资助者在研究设计、数据收集、数据分析、数据解释和报告撰写方面发挥了作用。通讯作者可以完全访问研究中的所有数据，并对提交发表的决定承担最终责任。
结果
在2020年3月31日至4月24日期间，我们筛选了172名患者，其中142名患者不合格或拒绝参与。我们招募了30名患者，将15名患者随机分为IFX-1组和15名对照组（图1）。IFX-1组中的一名患者有慢性阻塞性肺病C组全球倡议（排除标准）的病史，在随机分组时未知。所有30例患者均纳入意向治疗分析。在分配给IFX-1组的患者中，所有患者都接受了分配的治疗。IFX-1组无一例因不良事件或除死亡外的严重不良事件而停止治疗。截至5月22日，截至第28天，所有30名患者都完成了试验、康复或死亡。截至7月2日，所有康复的患者至少有一次电话随访，并且还活着。
图gr1缩略图
图1试验剖面图
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参与者的平均年龄为60岁（标准差9），30人中22人（73%）为男性，8人（27%）为女性（表1）。大多数患者在入组时有一个（15个[50%]患者）或两个或两个以上（5个[17%]）共存的风险相关疾病，最常见的是高血压（9个[30%）和糖尿病（8个[27%]）。所有患者的症状和体征与COVID-19一致，最常见的是呼吸困难（28例（93%），咳嗽（21例（70%），发热11例（37%）。症状出现和随机分组之间的中间时间为11天（IQR 8-13）。在随机分组中，18名（60%）的患者进行了插管，8名（27%）佩戴了氧气面罩，4名（13%）患者通过鼻插管的氧气输送水平较低。患者被分配到ICU的治疗组（18[60%]患者）、中级护理单元（7[23%]患者）或病房（5[17%]患者）。随机分组后6小时内，30例患者中有20例（67%）进行了插管，包括那些在基线检查时已经插管的患者。尽管IFX-1组有两种或两种以上风险相关的共病患者（15例中有4例（27%）比对照组（15例中有1例（7%）的患者）的基线特征得到了很好的平衡。每个治疗部位的基线特征见附录（第6页）。
表1基线人口学和临床特征
IFX-1组（n=15）对照组（n=15）
年龄，58（9）岁63（8）
性别
女性4人（27%）4人（27%）
男性11人（73%）11人（73%）
种族
亚洲5（33%）2（13%）
黑色2（13%）2（13%）
白色8（53%）11（73%）
从症状出现到随机分组的中间时间，第11天（7-12）13（9-14）
从COVID-19诊断到随机分组的中间时间，第2天（0-4）2（1-4）
风险相关共存条件数
无4（27%）6（40%）
一个7（47%）8个（53%）
两个或两个以上4（27%）1（7%）
选定共存条件
高血压6例（40%）3例（20%）
糖尿病4例（27%）4例（27%）
肥胖2（13%）4（27%）
随机插管8例（53%）10例（67%）
随机分组后6小时内插管*2（13%）0
氧气面罩6（40%）2（13%）
鼻插管1（7%）3（20%）
随机入院部
重症监护病房8（53%）10（67%）
中级护理单元5（33%）2（13%）
COVID-19病房2（13%）3（20%）
护理药物标准
氯喹7（47%）5（33%）
更昔洛韦1（7%）0
阿奇霉素1（7%）0
那屈肝素15（100%）14（93%）
肝素5（33%）8（53%）
乙酰水杨酸4（27%）4（27%）
阿皮沙班2号（13%）2号（13%）
利伐沙班1（7%）3（20%）
氯吡格雷1（7%）2（13%）
丁扎帕林1（7%）2（13%）
卡巴拉特0 2（13%）
达比加群0 1（7%）
伊多沙班1（7%）0
数据为n（%）、平均值（SD）或中位数（IQR）。
*其他患者在基线检查后插管。
在新的t中打开桌子
在研究过程中，由于严重的低氧血症，一些俯卧位的患者无法定期评估仰卧位。因此，决定将重点放在所有PaO2/FiO2评估上（不考虑位置），并对仰卧位的敏感性值进行分析。随机分组后第5天，IFX-1组的平均PaO2/FiO2（不考虑位置）为158 mm Hg（SD 63；范围84-265），对照组为189 mm Hg（89；71-329）。PaO2/FiO2相对变化的线性重复测量模型，调整了基线PaO2/FiO2、时间点、性别和年龄，显示治疗组之间没有差异。第5天PaO2/FiO2的最小二乘平均相对变化分析（主要结果）显示，治疗组之间没有差异（IFX-1组的变化为17%，对照组为41%；差异为24%[95%CI58-9]，p=0.15；图2A）。根据方案对仰卧位测量的PaO2/FiO2的敏感性分析表明，在第5天，IFX-1组的平均值为148 mm Hg（范围0-263），对照组为182 mm Hg（范围61-329）（IFX-1组变化16%，对照组为32%；差异为-16%[95%CI53-20]）。对基线时或随机分组后6小时内插管的患者进行的亚组分析显示了相似的结果（附录p 1）。
图gr2缩略图
图2 eGFR和淋巴细胞浓度的偏移图和所选结果参数相对变化的最小二乘平均图
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Kaplan-Meier对IFX-1和对照组28天死亡率的估计分别为13%（95%CI 0-31）和27%（4-49）（附录p 3；校正后的死亡危险比为0.65[95%CI 0.10-4.14]）。对于随机分组后6小时内插管的患者，IFX-1和最佳支持治疗组28天的死亡率估计值分别为20%（95%CI 0-45）和40%（10-70）（死亡危险比0.48[95%CI 0.07-3.35]；附录p 3）。
收集了所有次要终点的数据，但两个次要终点（早期和晚期反应）的数据收集评估计划仅要求在随机分组后的固定日期进行温度和呼吸频率评估；然而，数据收集的时间与现在不一致，因此无法对这些端点进行评估。对于7名患者，没有足够的温度或呼吸频率评估记录来判断何时以及是否发生反应。
一个独立的安全监测委员会在前30名患者入院期间和之后召开了三次会议，并建议继续研究。各组间严重不良事件的数量相似，IFX-1组有9例（60%）患者出现严重不良事件，对照组有7例（47%）出现严重不良事件（表2）。根据现场调查人员的判断，没有死亡被认为与治疗任务有关。据报道，IFX-1组有2例（13%）和对照组6例（40%）发生严重不良事件的肺栓塞。IFX-1组中有3例（20%）患者发生感染（包括阳性葡萄球菌试验），对照组有5例（33%）患者出现严重不良事件。
表2严重不良事件
IFX-1组（n=15）对照组（n=15）
病人事件病人事件
总计9（60%）23 7（47%）19
呼吸、胸部和纵隔疾病5（33%）7 6（40%）8
肺栓塞2例（13%）26例（40%）6例
呼吸衰竭2（13%）2 1（7%）2
缺氧2（13%）2 0 0
呼吸困难1（7%）10 0
感染和感染3（20%）6 4（27%）4
肺炎1（7%）13（20%）3
设备相关败血症1（7%）1 0 0
假单胞菌感染1例（7%）10例
败血症0 0 1（7%）1
葡萄球菌感染1例（7%）10例
尿路感染1例（7%）10例
血管装置感染1例（7%）10例
全身疾病和给药部位条件0 0 4（27%）4
多器官功能障碍综合征0 0 4（27%）4
调查2（13%）2 1（7%）1
潮气末二氧化碳增加1（7%）100
血氧饱和度下降1（7%）100
葡萄球菌试验阳性0 0 1（7%）1
胃肠道疾病2（13%）2 0 0
吞咽困难1（7%）10 0
唾液高分泌1（7%）10 0
精神障碍2（13%）2 0 0
谵妄2（13%）2 0 0
肾脏和泌尿系统疾病0 0 2（13%）2
急性肾损伤0 0 1（7%）1
肾功能衰竭0 0 1（7%）1
神经系统疾病1（7%）2 0 0
癫痫1例（7%）10例
缺血性脑梗死1例（7%）10例
产品问题1（7%）1 0 0
装置泄漏1（7%）10 0
血管疾病1（7%）10 0
外周动脉血栓形成1例（7%）10例
数据为n（%）或n。
在新选项卡中打开表
最常见的不良事件如下：肺栓塞（IFX-1组6例[40%]，对照组7例[47%），胃排空障碍（4例[27%]vs 7例[47%），低钾血症（5例[33%]vs 4例[27%]），
谵妄（5[33%]vs 3[20%]）、呼吸衰竭（3[20%]vs 3[20%]、深静脉血栓形成（3[20%]vs 3[20%]）、褥疮（2[13%]vs 5[33%]）、高钠血症（3[20%]vs 5[33%]），低磷血症（2[13%]vs 5[33%]），高血糖（3[20%]vs 3[20%]），急性肾损伤（2例（13%）对4例（27%）；附录p 9）。
30名患者中有6名（20%）在第28天死亡（表3）。在IFX-1组的患者中，1例死于因严重缺氧而导致的插管衰竭（渗漏），1例有严重COPD病史的患者因持续缺氧衰竭而导致退出治疗。对照组中，4例患者均死于COVID-19诱导的多器官衰竭，其中3例出现严重不良事件的肺栓塞。
表3治疗分配、临床特征和死亡原因
病人1病人2病人3病人4病人5病人6
分配IFX-1 IFX-1控制控制控制
年龄，61岁73 63 68 56 75
性别女性女性男性男性男性男性男性男性
合并症：高血压、高胆固醇血症、肥胖性慢性阻塞性肺病（GOLD grade C*），短暂性脑缺血发作（TIA），无后遗症的慢性乙型肝炎，2型糖尿病TIA，2型糖尿病
症状与死亡之间的时间，第19 15 50 27 22 13天
随机分组和死亡之间的时间，第8天8 8 17 14 8 8天
严重缺氧、高血糖、呼吸衰竭、循环休克、多器官功能衰竭、多器官衰竭、多器官功能衰竭
严重肺栓塞（>II级）无无无IV级III级
所有死亡的病人都包括在内。慢性阻塞性肺病。全球慢性阻塞性肺病倡议。短暂性脑缺血发作。
*病例2符合排除标准，诊断为COPD GOLD C级，在随机分组时未知。
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在第15天，对平均eGFR的事后分析显示，IFX-1组与最佳支持护理组相比，基线水平有3%的变化（差异17%[95%CI8-43]，p=0.18；图2B）。移位图显示IFX-1组患者的eGFR大多保持在正常范围内或略有下降（图2C，D）。IFX-1组1例（7%）和对照组4例（27%）eGFR值至少中度降低（<45ml/min/173m2）。两名患者接受了肾脏替代治疗：IFX-1组中的一名患者出现了万古霉素引起的肾毒性，在停止使用万古霉素并给予肾脏替代治疗后迅速恢复。对照组中有一名患者出现多器官功能衰竭，促使肾脏替代治疗。
几乎所有纳入病例均出现淋巴细胞减少症（<1.5109/L），30例患者中有25例（83%）；图2E、F）。第15天，IFX-1组15例中13例（87%）淋巴细胞计数正常，对照组7例（47%）淋巴细胞计数正常（p=0.050）。对于在基线检查时或随机分组后6小时内插管的患者，IFX-1组10名患者中有9名（90%）的患者在第15天的淋巴细胞计数正常，而对照组10名患者中有4名（40%）的淋巴细胞计数正常（p=0.057；附录p 1）。两个治疗组在基线检查时乳酸脱氢酶浓度均增加（IFX-1组中位数为429 U/L[SD 153]，对照组为450 U/L[144]）。在基线检查后的大多数时间点，IFX-1组的乳酸脱氢酶均不显著低于最佳支持护理组（p=0.07；图2G）。对于在基线检查时或随机分组后6小时内插管的患者，观察到类似的结果（p=0.14；附录p 1）。与对照组相比，IFX-1组患者的D-二聚体浓度在第2天显著增加（IFX-1组相对增加170%，对照组增加23%；p=0.03）和第4天（268%对54%；p=0.03；图2H）。
由于治疗组与对照组之间的相关共病明显不平衡，因此对所有基于模型的估计值进行了额外的事后分析，并对相关的合并症（高血压、糖尿病、慢性肺病[慢性阻塞性肺病或哮喘]、严重心血管疾病[冠状动脉疾病]、严重肝脏疾病[肝纤维化]、癌症或免疫功能低下[艾滋病毒、移植病人、全血细胞减少症等]）作为协变量。该比较结果与主要分析结果相似（附录第7-8页）。
专家委员会根据对现有数据的审查，一致建议继续进入第三阶段，并就研究方案的变化提出建议。监管当局和机构审查委员会也对这一程序进行了预先讨论。
讨论
我们探索性的2期试验结果表明，IFX-1抑制C5a对重度COVID-19的成人是安全的。在COVID中研究了几种补体抑制剂正在COVID-19中进行研究，靶向C3（NCT04395456和NCT04402060）、C5（NCT04346797、NCT04369469和NCT04382755）、C5a（NCT04449588）和C5aR（NCT04371367）。18与这些方法相比，在COVID-19中靶向阻断C5a有明显的区别和潜在优势。阻断C5a使C5b-9形成（所谓的膜攻击复合物）完好无损，这是宿主防御，尤其是细菌溶解的关键组成部分。因为阻断补体通路中的上游成分将不可避免地影响膜攻击复合物的形成，这种上游干预可能会使COVID-19患者面临细菌感染的风险。研究表明，靶向阻断C5a是完全抑制C5a引起的炎症所必需的，19因为C5a不仅可以通过传统的补体途径产生，而且可以通过各种酶（如凝血酶、胰蛋白酶和纤溶酶）直接裂解（激活）C5生成。考虑到正在发生的血栓事件，这些酶可能在COVID-19中是活跃的。C5a的直接激活不受上游补体抑制剂的抑制，这可能导致C5a直接抑制剂与上游抑制剂之间的效价差异。值得注意的是，阻断C5a使中性粒细胞不受干扰，同时阻止C5a诱导的这些细胞活化，这可能有助于恢复COVID-19患者的中性粒细胞功能。这在通过先天免疫反应对抗病毒感染方面可能很重要，也可能促进先前报道的纤溶作用。20
在我们的试验中，各组间第5天PaO2/FiO2的平均相对变化没有差异，而且PANAMO试验的最初部分没有显示临床终点的统计显著差异。我们最初选择PaO2/FiO2是因为我们相信它可能是由SARS-CoV-2引起的原发性肺损伤直接驱动的。然而，越来越多的证据表明，SARS-CoV-2对内皮细胞的主要损伤机制可能是初始阶段对氧合的强烈影响，并导致凝血和血栓形成。因此，通过肺血管系统中的血栓栓塞事件，氧合可能至少部分地受到灌注减少的影响，因此PaO2/FiO2并不理想地反映出来。纳入本试验的患者有COVID-19，已发展为急性呼吸窘迫综合征，这可以反映进展中的微血管病变和血栓栓塞事件。此外，PaO2/FiO2存在较大的变异性，尤其是在未插管的患者中。因此，这个比率的早期变化可能不是重症COVID-19的最佳预后参数。
在开始IFX-1治疗后（第2天和第4天），观察到显著的D-二聚体增加，但对照组没有。这可能是一种直接或间接促纤溶作用的诱导信号，与IFX-1治疗组报告的严重不良事件的肺栓塞发生率低于对照组的3倍一致，可能与观察到的较低死亡率有关。严重的COVID-19患者有发生血栓并发症的风险，据报道发生率高达43%。21对COVID-19的尸检研究表明，多个器官广泛存在微血栓，包括肺和肾脏，并伴有高水平的补体沉积。22，23 COVID-19中的凝血激活可能是由直接病毒诱导的内皮损伤引起的组织因子上调，或者，或者，通过抑制纤溶和其他促凝蛋白的产生而启动。24值得注意的是，C5a活化被证明可以直接诱导内皮组织因子上调，25中性粒细胞介导的凝血激活，并将炎症细胞从profibrinolytic（t-PA释放）转换为凝血酶原表型（PAI-1释放）。26此外，在COVID-19患者中，C5a水平升高被报道。8在IFX-1治疗开始时，D-二聚体峰值在IFX-1组中是一致的，这些患者的这一参数出现了增加。因此，我们假设IFX-1对C5a的抑制可能导致C5a诱导的凝血功能下降和直接或间接促进的溶栓作用（附录p
IFX-1治疗对逆转血淋巴细胞减少和降低乳酸脱氢酶浓度有积极（但不显著）的作用，这两个参数已被报道为COVID-19疾病严重程度的生物标志物。1、27、28我们还检测到COVD-19患者的诱导性肾损害率较低，这是一致的具有保护组织完整性的潜在C5a抑制作用。在死于COVID-19诱导的多器官衰竭的患者中，肾损伤和其他器官损伤是否也由血栓事件引起，目前尚不清楚。一名进展中的严重慢性阻塞性肺病患者被纳入研究，尽管符合排除标准，但死于缺氧性呼吸衰竭。随机分组时，患者的情况尚不清楚。从技术上讲，这是一种方案偏差，但我们决定将患者纳入意向治疗分析。我们确定，在我们的小型探索性随机对照试验中，排除该患者在IFX-1组中会影响所有有利于IFX-1的结果。然而，将患者保留在分析中并不能改变我们的结论，即IFX-1治疗重症COVID-19是安全和有前途的。我们的研究为重症COVID-19患者IFX-1的第三阶段研究设计以及该病的补体抑制研究提供了重要信息。本研究的其他药代动力学和药效学分析（包括C5a）尚待确定，计划单独出版。
我们的研究是一个探索性的随机开放标签研究，有一些局限性。首先，开放标签设计可能会导致结果和安全性评估的偏差。其次，PaO2/FiO2总体上表现出非常大的变异性，并且依赖于病人的位置和插管状态。信号在如此大的变化和低的病人数量下可能无法被检测到。第三，研究设计允许危重病人插管，但也允许非插管病人在预先确定的低PaO2/FiO2的基础上登记。这个比率有几个讨论过的局限性，可能会导致在不插管的情况下，让病情较轻的病人加入，从而增加病人的异质性，导致某些终点出现更大的变异性。第四，尽管这是一项多中心随机研究，但大多数插管患者都是在一家医疗中心接受治疗的。最后，只有17%的筛选病人被认为有资格参加。虽然这个数字看起来很低，但这在ICU试验中很常见，主要是因为48小时后从其他中心转诊了带有COVID-19的插管患者，参与了其他试验，或者没有达到PaO2/fio2标准。
从PANAMO试验的这一部分获得的结果和知识对第三阶段的设计有重要的启示。主要终点将改为28天全因死亡率。为了消除关键限制和减少偏差，我们将进行安慰剂对照试验，而不是开放标签研究。为了增加结果的普遍性，我们将考虑允许PaO2/FiO2较低的患者入学。此外，我们计划限制机械通气患者纳入。我们相信，这些措施将导致患者群体更加同质化。值得注意的是，对于COVID-19有效的治疗策略，如伦地西韦和地塞米松，这些策略已经成为治疗指南和治疗方案的一部分，在以后的介入试验中通常是允许的。
本研究第2阶段的安全性和耐受性分析没有产生任何令人担忧的信号。我们相信，所有观察到的安全性和初步疗效信号支持继续进行第3阶段。最终，PANAMO试验的第2阶段是探索性的，IFX-1对COVID-19患者的疗效必须在PANAMO研究的第3阶段中得到充分和独立的控制。
贡献者
APJV、NCR、KP、MJS、MCB和DvdB参与了研究的设计、数据收集、管理、分析、解释以及手稿的撰写。APJV、LH、PvP、MCGvdP、RK、IEvZ、MJS、SdB、SAMEGT、MCB、EBB和FEHPvB参与了手稿的数据收集和批判性审查。SR是统计顾问，参与批判性审查研究数据的统计分析并批判性地审查手稿。所有作者都参与了对原稿的审查和编辑，并批准了提交的草稿。所有作者都批判性地审查并批准了最终版本的手稿出版，并对作品的各个方面负责。
利益声明
APJV报告了在进行研究期间，由Infirx支付给阿姆斯特丹UMC的个人费用。NCR和R-FG是InflaRx的创始人、在职高管和执行董事，并持有InflaRx的股份和股票期权。KP是全球负责人,
持有InflaRx的股票期权。SR是Metronomia的一名员工，Metronomia是一家InflaRx的签约统计服务提供商。MW由德国研究基金会（SFB-TR84 C6和C9）以及德国教育和研究部在CAPSyS（01ZX1304B）和PROVID项目（FKZ 01KI20160A）的框架内提供资助。DvdB报告称，2017年因在InflaRx的科学咨询委员会任职而获得部门酬金，并支付给阿姆斯特丹UMC。其他作者不声明所有利益冲突。
数据共享
PANAMO试验是一个正在进行的2/3阶段临床试验，作为新药候选药IFX-1开发的一部分。我们在此提交了一份初步报告，是基于本研究的第二阶段的初步报告。此部分的数据将不会由本出版物的出资人共享。完成试验的数据将根据适用的法规要求共享。
致谢
感谢荷兰的医护人员为这次科维德病的爆发提供医疗护理。这项试验由InflaRx资助。它是由InflaRx的代表和学术顾问设计的。数据由研究人员和相关现场人员收集，由Metronomia雇用的统计员进行分析，并由学术作者和Infirx代表进行解释。APJV、SR、NCR、KP和DvdB对数据的完整性和数据分析的准确性负责。所有作者都能充分查阅数据，保证数据的完整性和准确性，并证明试验是按照方案和所有修正案进行的。手稿的初稿由APJV和DvdB编写，并由Infirx雇佣的作者提供意见。作为参与试验前签署的现场协议的一部分，调查人员同意对试验的所有方面，包括结果数据保密。
补充材料
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补充附录
工具书类
1.周福玉。
武汉地区成人COVID-19患者临床病程及死亡危险因素的回顾性队列研究。
柳叶刀。2020年；395:1054-1062
文章中的视图
斯科普斯（3393）
公共医疗
作者：hdb989
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来源：雪球
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