高瓴的张磊曾在其书中阐述：成长是最好的安全边界。对于现阶段而言，最具安全感的或许就是细胞基因治疗。
2021年上半年，高瓴旗下有11家生物医药公司完成IPO，其中，科济医药、CenturyTherapeutics、LyellImmunopharma、TalarisTherapeutics、InstilBio等5家均来自于细胞基因治疗这一赛道。
截至6月末，高瓴在二级市场上共持有40家医药股，其中，除了CAR-T之外，旗下公司已经覆盖TCR-T、TIL、NK细胞等多种细胞疗法。在整个细胞基因治疗领域，全面下注。
善于造风的高瓴一直被誉为资本市场的风向标，这一次高瓴重仓的CAR-T细胞疗法到底是个什么鬼，一起来看。
一、概念
免疫细胞治疗是指分离出患者自身的免疫细胞，经体外处理后再回输到患者体内，识别肿瘤细胞并进行选择性杀伤，起到治疗肿瘤的作用，且形成记忆型免疫，对防止肿瘤复发和转移有显著性优势。
二、.基本原理
在人体中的T细胞是不能够直接杀死肿瘤的。如果T细胞要杀死肿瘤，一定是需要另外一个抗原重建细胞。
首先肿瘤细胞会将自己的抗原传递给我们的抗原传递细胞，抗原传递细胞它有MHC分子，MHC分子会跟我们的肿瘤抗原结合，结合之后，会把复合物传递给我们的T细胞，T细胞上面有TCR的受体，结合到TCR上面就告诉T细胞说：ok，你可以去把肿瘤杀死了。
T细胞杀死肿瘤，不是一个直接的关系，有点像相亲，就是一个男生和一个女生在互相不认识的前提下，必须要一个媒婆，这个媒婆就相当于抗原重建细胞。男方把信息告诉媒婆之后，媒婆会把信息告诉女方。这个时候男女方就会建立了联系，就有点像T细胞，然后把肿瘤杀死。这个过程只是T细胞激活的过程，我们正常人的体内T细胞大部分是沉默的，所以这个问题解决的是T细胞激活。是第一个信号。
本身人体当中T细胞的数目是很少的，如果想要杀死肿瘤，需要大量的T细胞去学会增殖。从一个细胞变成很多的细胞。这些T细胞的增殖依赖于共刺激信号分子。
因为有了共刺激信号分子的存在，才能告诉T细胞说：OK，你活化了，同时需要你的增殖，这时T细胞变成几百个T细胞甚至几千个T细胞，大家一同去杀死肿瘤。
三．免疫细胞治疗方法分类
免疫细胞治疗用到的免疫细胞按是否经基因工程改造可分为两大类。
未经改造的主要包括调节性T细胞（Treg）、肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）、细胞毒性T淋巴细胞（CTL）。
经基因工程改造的主要包括嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）、T细胞受体T细胞（TCR）、嵌合抗原受体自然杀伤细胞（CAR-NK）。
1、TCR-T治疗技术
TCR-T通过筛选和鉴定能够特异性结合靶点抗原的TCR序列，采用基因工程手段将其转入到患者外周血来源的T细胞中(或异源T细胞)，再将改造后的T细胞回输至患者体内，使其特异性识别和杀伤表达抗原的肿瘤细胞，从而达到治疗肿瘤的目的。该技术瞄准的就是实体肿瘤。
Adaptimmune是TCR-T疗法领域的领导者，目前其针对MAGE-A10、MAGE-A4和AFP等靶点开发的细胞疗法（SPEARTCells）均已经进入临床，最快已进入临床2期。在肝癌、黑色素瘤、头颈癌等有部分缓解。
2、TIL细胞治疗技术
TIL（TumorInfiltratingLymphocytes，肿瘤浸润淋巴细胞）在肿瘤组织内浸润了大量T细胞，这些细胞中存在部分针对肿瘤特异性抗原的T细胞，是能够深入肿瘤组织内部杀伤肿瘤的免疫细胞，TIL疗法将肿瘤组织中的T细胞分离出，在体外进行刺激扩增后，回输到患者体内，从而扩大免疫应答，治疗原发或继发肿瘤的方法。
3、CAR-NK细胞治疗技术
NK细胞主要来源于骨髓CD34+淋巴细胞，约占外周血淋巴细胞总数的10%～20%。NK细胞虽然来源于淋巴细胞，但不同于T/B淋巴细胞，属于固有免疫的免疫细胞。NK细胞在人体内的作用就是杀伤病毒感染的细胞和肿瘤细胞。与其他免疫细胞所不同的是，NK细胞不需要依赖MHC分子发挥作用。由于许多的肿瘤细胞本身会抑制MHC分子的合成，这使得B细胞、T细胞、巨噬细胞等免疫细胞无法识别该细胞，导致肿瘤细胞的免疫逃逸。而这些不分泌MHC分子的细胞则由NK细胞负责杀灭。NK细胞的活性取决于刺激和抑制信号的平衡，而不是抗原特异性。目前临床上使用的NK细胞主要有五种来源：人外周血（PB）、脐带血（UCB）、人胚胎干细胞（hESCs）、诱导多能干细胞（iPSCs）以及NK-92细胞系。
相较于CAR-T细胞疗法，CAR-NK来源广泛，更加适于进行体外培养和基因改造，有潜力应用于同种异体；实体肿瘤对抗原依赖型的NK细胞敏感，CAR-NK对抗实体肿瘤有优势；此外CAR-NK制作过程更加简单，有望大大缩短治疗周期和价格。但是CAR-NK非常限于临床前和早期临床研究，未来还有很长的路要走。
4、CAR-T细胞治疗技术
CAR-T细胞疗法全称嵌合抗原受体T细胞免疫疗法，通过向T细胞中导入一种人工设计的CAR分子，赋予T细胞全新的靶向活化功能，再将这种改造后的CAR-T细胞回输到患者体内，这些CAR-T不再具有MHC限制性，只通过结合靶向抗原即可被活化，从而高效杀伤肿瘤细胞。
CAR-T疗法分为两类，第一类就是从血液瘤的角度去分析，第二类就是从实体瘤的角度去分析。从血液瘤的方向上去分析的话，研究比较多的就是CD19。从实体瘤上面可以看到最多的还是一些肿瘤相关性的一些抗原，包括GPC3，GPC2，主要是肝癌。目前细胞疗法的靶点研究相对集中。
CAR-T疗法的研发策略将延两条主线去进行：
第一条主线，怎么去解决实体瘤归巢的问题。
第二条主线，怎么去解决目前血液瘤耐药的问题。
目前国内布局细胞疗法，走在比较前面的，比方复星凯特，药明巨诺，传奇生物，科济药业等，这四个公司在美国香港上市。
复星凯特在今年的六月份已经获批上市了（6月22日，国家药监局网站公开信息显示，复星凯特的CD19靶点自体CAR-T细胞治疗产品阿基仑赛注射液的上市注册审批状态更新为“药品批准证明文件待领取”。该产品由复星凯特从KitePharma引进、获得在中国大陆、香港特别行政区和澳门特别行政区的技术及商业化权利。）；
药明巨诺在今年9月初产品也获批上市了（药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，商品名：倍诺达）正式获得中国国家药监局（NMPA）批准。）；
传奇生物，是美国第一个细胞疗法的公司，它的BCMA布局非常讨喜。这些公司在CAR-T的技术领域做了非常深刻的耕耘。
四．不同免疫细胞疗方法的痛点
1、TCR-T疗法的痛点：
技术壁垒高，TCR靶点的选择、亲和力的优化都是比较困难的，另外TCR-T对回输数量的要求也更大。
肿瘤易逃逸，TCR-T的活化依赖MHC分子将肿瘤抗原呈递给TCR-T，需要共刺激信号等，细胞活化过程比CAR-T困难，肿瘤细胞易逃逸其杀伤。
适用人群的局限性，由于人群中MHC的多样性，而TCR-T对肿瘤细胞的靶向杀伤需要MHC分子，因此TCR-T疗法无法像CAR-T疗法一样研发出通用型TCR-T，这点限制了TCR-T的使用。
2、TIL细胞治疗（肿瘤浸润性T细胞）的痛点：
样本要求高，能提取淋巴细胞的新鲜肿瘤样本难获得（一般只能通过手术获取，需要医院/手术医生的全力配合），此外具有抗肿瘤活性、增殖能力强的TIL细胞难获得（除了后期的体外筛选和扩增，也取决于肿瘤周围是否有比较多的T细胞浸润）。
操作难，TIL是高度定制化的疗法，TIL细胞的体外扩增缺乏标准流程，现有操作程序成本高、耗时长。
疗效有限，TIL容易被肿瘤微环境抑制，发生功能耗竭。
3、NK细胞的痛点：
作用时间短，在缺乏白介素2和白介素15情况线，NK细胞在体内存活时间不长。
NK亚群复杂，NK细胞亚群组成复杂，学术界没有研究透彻，用何种NK细胞亚群以达到最好的治疗效果目前是未知的。
研究不成熟，目前对于CAR-NK的研究局限于临床前和早期临床，对于CAR-NK在人体内使用的安全风险有待进一步研究。
4、CAR-T疗法的痛点：
实体瘤效果差，CAR-T细胞输入患者体内，容易被阻滞在实体瘤外，不易进入到肿瘤内部，对实体瘤的杀伤效果有限。
脱靶效应，CAR-T靶向肿瘤相关抗原，并非肿瘤细胞特异性的，正常细胞也可能受到攻击。
可及性差，CAR-T制备流程需2-3周，晚期患者“等不起”，部分患者体质不允许获得足够多健康的T细胞，不同患者最终获得的CAR-T细胞的质量不同。
稳定性差，引入的CAR受体为外源性分子，具有一定的免疫原性，机体会产生针对CAR的抗抗体，会影响CAR-T细胞的存活。此外CAR分子
使用的scFV不稳定，容易发生自身聚集，引发CRS。
五．CAR-T疗法技术迭代的核心逻辑
T细胞想去杀死肿瘤需要两个非常核心的原件，第一，怎么去识别肿瘤的抗原；第二，怎么能够激活。由此带来第一代的CAR-T。
第一代CAR-T的信号传导效率低下，并且回输体内活化的时间和存在的寿命较短，被当作“效果不显著但是很有发展前景的治疗手段”。它在体内存活的时间会比较短，这是第一代CAR-T面临最核心的一个痛点。
第二代开启，它引入了共刺激信号分子，CD28和4-1BB是最常见的共刺激信号分子。
第三代CAR-T在第二代CAR-T的基础上又串联了一个共刺激分子（CD28或者是4-1BB这样的分子），但1+1不一定大于2，当既能够增值活性比较强，同时存活时间比较久的时候，就会带来一个副反应的问题。
第四代的CAR-T是引入的促炎症细胞因子，使CAR在肿瘤抗原刺激下释放细胞因子，募集并活化更多的先天性免疫细胞如巨噬细胞，识别并杀伤缺乏T细胞靶向抗原的肿瘤细胞，进而引起更为广泛的抗肿瘤效应。同时，释放的细胞因子有利于克服肿瘤微环境的抑制作用。
第五代CAR-T引入了信号通路，第五代CAR-T在第二代CAR-T的基础上增加了一个细胞质IL-2Rβ链结构域，带有STAT3/5的结合位点，该受体的抗原特异性激活同时触发TCR（通过CD3ζ域）、共刺激因子（CD28域）和细胞因子（JAK-STAT3/5信号），有效地提供了三种协同信号，从生理上驱动了T细胞的激活和增殖。
分析完第一代到第五代迭代的核心逻辑，总结出三点，其实无非要解决三个问题：
第一个问题是T细胞到底能不能增殖活化；
第二个问题是T细胞增殖活化之后，它在体内能够存活多久；
第三个问题就是如何去实现副反应的平衡。
这个是从整个五代的技术迭代当中发现CAR-T疗法的核心逻辑。
六．CAR-T疗法面临的挑战
虽然目前CAR-T疗法的市场前景非常广阔，但它的商业化前景其实是不明确的，无论是美国也好，中国也好，特别是中国。主要缘由三个方面：
1.高定价患者接不接受。比方说复星凯特之前有传言说其定价是一百二十万，患者会做成本收益比较，这个一百二十万对于患者来说值不值，这是一个很大的问题。
2.如何支付。这一百二十万，未来该怎么支付，是细胞疗法面临的痛点，包括目前国内的一些政策该怎么去优化细胞治疗的使用政策环境。
3.从产品本身上来讲，目前一些细胞疗法它本身技术的改进其实多种多样，包括可以选择临床的预处理，包括技术本身的改造等，各式各样的技术未来会不会导致技术的迭代速度会很快，或者说产生专利之争。这些其实都是目前产品本身所带来问题。
七．免疫细胞疗法的竞争力核心是先发优势和技术专利优势
1、先发优势
1）免疫细胞治疗方案依赖临床经验。从流程上看，从取血到回输，取血之前一般情况下患者的预处理以及输血之后副反应的控制。以慢性病为例，当一个慢性病医生能够很好的控制住患者的血糖时，医生他是不容易改变目前的一些处方方案的。简而言之，医生在早期做临床试验过程中，临床治疗方案依赖于于医生养成临床习惯。
2）产品形式特殊和渠道资源有限。细胞治疗可以看到它的临床试验，包括临床的使用，它不像肿瘤药物一样，肿瘤药物所有的DTP药房，包括药店的渠道，医院的渠道，都是可以去销售肿瘤药物的。细胞治疗的临床资源、可执行细胞疗法的医院都是严格受限的。细胞治疗临床资源是受限的，当然Kol关键意见领袖资源也是受限的。
3）细胞疗法可以避免目前的一些比方说PD1这些肿瘤免疫靶点的扎堆现象。
基于经验和资源要求，具有先发优势的企业会有很大的优势。
2、早期专利布局
目前美国的细胞疗法可及性很低，主要来自于两个方面的原因。第一细胞疗法定价比较贵；第二，细胞疗法引起的副反应的治疗费用比较高。定价高，一方面是直接和服务成本，还有一部分包括对于专利侵权的摊销，其实整个CAR-T疗法的护城河就是由各种专利堆积起来的技术。
所以能在早期进行专利技术布局以及能够在早期通过技术的手段来降低成本，使得产品能够持续的在市场上面保持一定的优势，这样的企业是能够保持持续竞争活力的。
八．竞争格局
根据Pharmaprojects发布的《PharmaR&DAnnualReview2020》，全球预计2020年基因治疗在研管线1,273个，比2019年增加409个；2020年细胞治疗在研管线491个，比2019年增加215个。
根据Frost&Sullivan的数据，目前中国正在开展临床试验的基因细胞疗法管线约100项，涉及大小公司约80家。CAR-T/UCAR-T/TCR-T等项目IND申报数量比去年同期有所增加，新增16项IND申报，其中12个获得临床默许，产品适应症和靶点也更为多元化。
随着细胞基因治疗赛道迅速走上风口，资本也开始疯狂涌入，其中大部分资金都流向了技术更为成熟的CAR-T领域。截至目前，在全球上市的CAR-T总共有6款。其中，药明巨诺靶向CD19的CAR-T产品瑞基奥仑赛注射液（relma-cel，商品名：倍诺达）于2021年9月3日正式获得中国国家药监局（NMPA）批准。根据公开资料，该产品此次被批准用于治疗经过二线或以上系统性治疗后成人患者的复发或难治性大B细胞淋巴瘤（r/rLBCL）。倍诺达也由此成为中国首款按1类生物制品获批的CAR-T产品以及中国第二款获准上市的CAR-T产品，亦是全球第六款获批上市的CAR-T产品。
从国内的竞争格局来看，药企基本集中于CD19和BCMA相关药物的研发，且大部分药物的临床试验还处于初步阶段，I期、I/II期的药物占绝大多数。在未来一段时间，力求First-In-Class，注重研发效率并尽快完成上市申请将是各个药企的首要策略；
其次，从布局适应症来看，国内研发同时看重血液瘤和实体瘤的研究，但出于国外药物的借鉴以及新靶点诸如CLDN18.2，CLL1的研究亟待探索，国内在实体瘤领域布局速度相对较慢，应该在把握血液瘤的研发竞争的同时，加快实体瘤的布局也是各大药企在未来一段时间的重要策略。
国内领跑的企业
九．细胞疗法的市场空间和估值方法
假设在目前较高定价的前提下，患者可以自费接受，细胞疗法是肿瘤患者末线疗法当中没有可替代疗法的这一类患者的刚需，当这一类患者在没有可替代的疗法之后，完全可以用细胞疗法作为最后一根稻草，否则就要死亡。基于此的话，未来细胞疗法的市场空间，可以大胆的用死亡率去估这个市场。
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