p53再激活剂PC14586（Rezatapopt），打破p53基因突变“不可成药”的历史
原创 肖彦 2024-05-08 18:40 上海
在2023年12月的一次直播中，、著名的美国肺癌专家Azzoli博士分享了一个重要的观点：当TP53基因失活后，要使其恢复到正常状态变得极为困难，且没有其他基因能够有效地替代它。与EGFR、ALK、ROS1等基因突变有专门的靶向药物不同，TP53突变的靶向药物治疗一直处于空白，这意味着，尽管TP53突变相当普遍，但长期以来，我们并未有针对这一突变的特定治疗药物。惊喜的是，在2024年3月举行的第55届妇科肿瘤学会年会（SGO）上，科研人员揭晓了关于创新靶向药物Rezatapopt（PC14586）在治疗携带TP53 Y220C突变的实体瘤方面的研究成果（即1/2期PYNNACLE研究）。据该研究显示，Rezatapopt在治疗TP53突变的实体瘤患者时展现出了显著的效果。
一、TP53突变
TP53突变，亦被称为抑癌基因的变异。简而言之，当人体内这类基因发生变异并失去其功能后，身体天然的抗癌机制将大幅削弱。这时，癌细胞避开免疫系统猎杀的概率大幅提升，进一步加大个体患上癌症的风险。TP53是一个至关重要的转录因子，在保持基因组稳定性和维持正常细胞功能上扮演了关键角色。然而，TP53的突变是许多恶性肿瘤共有的分子异常，这些肿瘤包括实体瘤如肺癌、乳腺癌、卵巢癌等，以及血液系统的恶性肿瘤。通常情况下，这种突变与疾病的晚期阶段和不良预后密切相关。
早在1979年，科学家们鉴定出了TP53基因编码的P53蛋白。更具体地说，他们发现的是具有致癌潜能的P53突变蛋白。因此，原本具有抗癌功效的P53蛋白被误解了近十年。
直至1989年，科学家为P53的野生型正名，揭示了它的真实角色。他们发现，野生型P53不仅不会导致癌症，反而是人类抵御癌症的重要武器。它调控细胞周期，促进受损DNA的修复，并能诱导受损细胞凋亡。
正因为这些功能，P53被形象地誉为"分子警察"。然而，尽管有了这位"分子警察"，为何人体的细胞仍会发生癌变呢？其中一个原因是P53的队伍中会有"叛徒"出现。
有些P53蛋白会发生突变，这种突变改变了其空间构象，导致活性丧失。这样的P53不仅不能抑制癌细胞的生长，反而助纣为虐，加剧癌症的发展。例如，它能诱导癌细胞对治疗药物的耐药性，促进肿瘤的扩散与生长，抑制癌细胞的凋亡，以及促进癌细胞内部的血管生成。
研究显示，大约50%的癌细胞中都存在突变的P53。因此，如何让这些"堕落"的分子警察重新发挥其功能，成为了癌症药物研发的关键挑战。
令人遗憾的是，尽管多年来科学家们一直在努力，但尚未成功研发出专门针对TP53突变的有效药物，这使得TP53突变成为一种所谓的"不可成药"的靶点。
二、PC14586（Rezatapopt）
Rezatapopt，这款前沿的小分子p53重激活剂，专注于与TP53 Y220C突变蛋白的特定空隙进行高度选择性结合。这一结合不仅旨在恢复p53野生型（也就是其正常形态）的构象和转录活性，更关键的是，它能在临床前展示出强大的抗肿瘤活性。近期，美国食品和药物管理局（FDA）已对Rezatapopt给予快速通道的资格认证，明确用于治疗受到TP53 Y220C突变影响的局部晚期或转移性实体瘤患者。
根据已有的研究数据，Rezatapopt在治疗具有TP53 Y220C突变的患者的表现令人瞩目。特别是针对局部晚期或转移性实体瘤，包括卵巢癌、乳腺癌、前列腺癌、小细胞肺癌和子宫内膜癌等，其客观缓解率已达到了38%。更令人振奋的是，中位缓解持续时间（DoR）长达7个月，显示出其效果的持久性。
在SGO年会上，研究人员进一步分享了关于卵巢癌亚组的新临床数据。在这些数据中，Rezatapopt展现出了更高的客观缓解率，达到了惊人的47%。而在15名携带有TP53 Y220C突变的晚期卵巢癌的患者中，有14名达到了部分缓解（PR）或疾病稳定（SD）的状态。其中，7名患者实现了部分缓解（PR），而另外7名患者的病情则得到了稳定（SD）。数据非常令人振奋！
不仅如此，该药的耐受性也非常不错，因治疗副作用导致的停药率只有3%[2]，常见不良反应为恶心、胃肠道毒性，但饭后再用药以及科学管理饮食，可改善患者状况
三、广谱抗癌潜力巨大
虽然目前没有针对TP53基因突变的特定药物已获批准上市，但这并不能磨灭我们对于成功攻克此靶点的坚定信心。近年来，医学界取得了诸多令人瞩目的成就，其中包括诸多颠覆性的药物和技术问世，为全球的癌症患者带来了新的生机与希望。
考虑一个例证：美国研发出名为Lifileucel的前沿TIL细胞免疫疗法，在2024年2月获得了FDA的批准，用于治疗黑色素瘤。这一突破性的疗法不仅证明了细胞免疫疗法在实体瘤治疗中的潜力，更重写了该领域的历史。
再看另一个例子，日本在2021年6月推出了Delytact溶瘤病毒疗法，经过日本厚生劳动省的批准，被用于治疗恶性胶质瘤。对于这一脑部恶性肿瘤，缺乏有效的治疗选择。而这一药物为患者带来了新的生存可能。
此外，美国在2021年5月也取得了突破，FDA批准了AMG510这款KRAS靶向药用于治疗KRAS G12C突变肺癌患者。这一成果打破了KRAS"不可成药"的传统观念，再次证明了科学的力量与可能性。
因此，我们可以坚信，随着科技的进步与医学的发展，历史总是会被改写，癌症也终将被我们战胜。