2024年4月26日
医麦客新闻 eMedClub News
自然杀伤细胞（NK细胞）作为免疫系统中的精锐部队，具有多种细胞毒性机制，并且可以通过细胞因子调节免疫反应。随着对NK细胞研究的日益深入，研究者已开发出多种针对NK细胞的治疗策略，包括单克隆抗体、NK细胞疗法以及多种组合策略驱动NK细胞发挥强大功能。其中NK细胞接合器（NKCEs）因其独特的治疗潜力而备受瞩目，被誉为肿瘤免疫领域的璀璨新星。NK细胞接合器不仅依赖ADCC（抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用）直接攻击肿瘤细胞，更能激活NK释放多种细胞因子，协同作战。尤为值得一提的是，NKCEs具有高度的靶向性，仅在肿瘤部位激活NK细胞，有效避免了全身性免疫反应的副作用，与NK细胞联合使用，可显著提升治疗效果。
NK细胞接合器的分子结构各不相同，但它们通常具有与特定肿瘤抗原和NK细胞激活受体（如 CD16）结合的小分子量和结构域，包括NKp30、NKp46和NKG2D等，并展现出非常有潜力的抗肿瘤活性。相较于已经获得批准的TCR细胞接合器、T细胞接合器，或是CAR-NK疗法，NK细胞接合器虽然尚处于研究的较早期阶段，但其展现出的巨大潜力与广阔前景令人期待。目前，Affimed、GT Biopharma、Acepodia、Innate Pharma、Dragonfly 、Acepodia、23 and Me、Cytovia进展较快，国内目前入局企业还相对较少，仍有巨大的发展空间。
▲NK细胞接合器领先企业 图片来源：医麦客整理
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Affimed拥有ROCK™（重定向优化细胞杀伤）平台，允许采用模块化的方法来生成可定制四价双特异性ICE（先天细胞接合器），ICE通过与先天免疫细胞上的CD16A受体和肿瘤细胞上的特异性受体结合，将先天免疫细胞（NK细胞或巨噬细胞）和肿瘤细胞结合在一起，激活前者以释放杀伤肿瘤细胞的因子。
▲ROCK技术平台 图片来源：Affimed官网
基于这一技术平台，Affimed已经开发了多款候选产品。其中，AFM13是Affimed的核心产品，也是其进展最快的潜在first-in-class双特异性四价抗体，靶向CD16A/CD30，能够将NK细胞和巨噬细胞募集到肿瘤细胞附近，进而激活它们杀死肿瘤细胞，通过将AFM13与脐带血衍生的NK细胞疗法联合使用，可以加强ADCC作用，继而为癌症治疗提供更有效的方法。
Affimed在2023美国血液学会（ASH）年会上宣布了NK细胞结合器AFM13与NK细胞联用的最新临床试验数据。数据显示，在接受2期临床试验推荐剂量（RP2D）的复发/难治性霍奇金淋巴瘤（R\R HL）患者中，客观缓解率（ORR）达97%，完全缓解（CR）率为78%。
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免疫肿瘤公司GT Biopharma开发了TriKE™技术平台，该平台除靶向CD16A和肿瘤抗原的抗体外还包括一个IL-15元件，产品被称为三特异性NK细胞接合器（TriKE）分子，在诱导NK细胞介导的特异性杀伤时也提供细胞因子信号来驱动NK细胞扩张。第二代TriKE靶向激活NK细胞的CD16抗原结合域由原来的scFv形式变为纳米抗体（VHH），因此其效率也有较大幅度的提高。
▲TriKE分子机制示意图 图片来源：GT Biopharma官网
其首个产品GTB-3550是一种靶向CD16/CD33/IL-15的三特异性NK细胞接合器，目前正在进行多种类型白血病的I/II期试验研究（NCT03214666）。在1/2期临床研究中，GTB-3550不需要患者预处理方案，例如清髓性化疗，初始剂量水平下，GTB-3550使所有患者的NK细胞增殖，并且耐受性良好，没有细胞因子释放综合征（CRS）或其他毒性迹象。
Innate
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ANKET™是Innate的专有平台，主要包含三个部分（第一代平台NKCE3），靶向NKp46的结合域，延长抗体半衰期并与CD16结合的Fc和靶向肿瘤抗原的结合域。其中靶向NKp46的抗体在设计之初筛选了多个靶向NKp46不同结构域的抗体，并最终选择了靶向NKp46的D1和D2结构域交界部分的抗体NKp46-1Fab（下图红色部分），因为该抗体在双特异抗体平台中具有更强的NK细胞激活活性。
▲ANKET™平台 图片来源：Innate官网
SAR445514（SAR’514/IPH6401）是一种以NKp46/CD16为基础，靶向BCMA的NK细胞接合器，它经过Innate的专有平台ANKET™构建，除了靶向肿瘤抗原BCMA之外，SAR445514还能同时结合两种激活受体NKp46和CD16，充分利用了NK细胞效应器功能的优势来对抗癌细胞，因此有可能成为R/R MM和R/R LCA患者创新性的治疗选择。
Dragonfly
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Dragonfly的技术平台TriNKET™，即三特异性NK细胞接合器，可以连接NK细胞与肿瘤细胞表面的蛋白，进而激活NK细胞，使其直接攻击肿瘤细胞或协助T细胞和B细胞进行抗癌免疫反应。
▲TriNKET™平台 图片来源：Dragonfly官网
在2023 ASCO年会上Dragonfly公司公布了其三特异性NK细胞接合疗法（TriNKET）DF1001用于治疗晚期实体肿瘤的积极早期数据。DF1001靶向HER2，可驱动实体瘤中的先天性和适应性免疫系统的激活，并于2021年获得FDA授予治疗食管癌的孤儿药资格。在平均接受过6线治疗的转移性乳腺癌患者（其中大多数为HER2低表达）中，25%达到了临床缓解。在安全性方面，79% 的患者报告了治疗相关不良事件 （TRAE）。TRAEs大多为低级别（86%为1-2级），很少导致治疗中断。没有4级或5级TRAE的报告。
Acepodia
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Acepodia分拆自诺奖得主Carolyn Bertozzi实验室，目前正在基于其独特的抗体-细胞偶联（ACC）和同种异体γδ2T细胞平台开发新型细胞疗法。ACC平台技术可分为三个要素：ACC 中使用的适配子（aptamer）具有 T 细胞接合器的功能，一只臂与 T 细胞接合，另一只臂可以选择性抓住肿瘤细胞，随后通过激活 NFAT 信号通路的免疫激活受体增强效果。
▲ACC技术平台 图片来源：Acepodia官网
ACC 技术具有多种优势：1）可以构建更安全高效的免疫细胞疗法；2）更具通用性且具有模块化的“即插即用”特性，可及性更高，更具有潜力扩展到肿瘤之外的适应症；3）具有高亲和力和高选择性。
ACE1702是一款HER2抗体偶联细胞疗法，可通过连接有HER2抗体的oNK细胞靶向表达HER2的实体瘤，该在研药目前已进入临床试验阶段。在体内和体外研究中，ACE1702均显示出了增强的肿瘤细胞杀伤活性。同时在GLP毒理学研究中，ACE1702也保持了良好的安全性。此前公布的1期临床试验数据也初步证明了这一疗法的有效性和安全性。
23 and Me
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ULBP6在多种肿瘤表面具有高表达，对其抑制后具有显著的抗肿瘤作用，23 and Me通过大量的人类遗传学数据显示，其将成为有力的抗肿瘤靶点。23 and Me基于此开发了ULBP6靶向NK细胞接合器23ME-01473，可以同时结合肿瘤表面的ULBP6/2/5配体，基于阻断NKG2D，已经增加Fc功能的双重机制，以高效激活NK细胞，提高抗肿瘤活性。今年FDA批准了针对ULBP6的23ME-01473的IND申请。23andMe计划在2024年上半年开始对患有晚期实体瘤的参与者进行23ME-01473的1期临床研究。
Cytovia
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Cytovia专有的基于NK细胞的多特异性抗体平台可以在肿瘤部位接合和激活NK细胞。而且与第一代双特异性抗体相比，该技术具有关键优势：1）具有潜在六价势的即插即用四价形式；2）灵活的形式，针对相同的细胞或不同的细胞；3）更高的靶向活性，提高亲和性和特异性；4）天然分子(IgG样):免疫原性低，稳定性好(4℃下>2年)；5）功能 Fc 允许所有有效的功能(如ADC)和更长的半衰期；6）目前为止，已有三种形式(Flex-T®，Flex-NK®，TAxCI®)和超过20个结构。
▲FLEX-NK™ 平台 图片来源：Cytovia官网
以Flex-NK™平台为基础开发的多功能双特异性NK细胞接合器CYT-303，靶向GPC3/NKp46，用于治疗肝细胞癌（HCC）。在肿瘤杀伤性实验中，CYT-303可以对表达有GPC3的肿瘤细胞进行有效杀伤，并且其活性优于靶向GPC3的单克隆抗体。在安全性方面，CYT-303可以避免对NK细胞的相互杀伤，从而保证抗体的药效和安全性。
NK细胞接合器可以同时靶向肿瘤细胞抗原以及NK细胞活化受体，将NK细胞与肿瘤细胞拉在一起来实现对肿瘤细胞的杀伤，因而具备独特的优势。该赛道的选手虽然相对较少，但临床数据和巨头布局显示出这一赛道仍是一个颇具潜力的赛道。随着技术更跌和临床推进，该疗法的前景也会越来越清晰，或需会有更多企业布局这一赛道。
为紧抓行业当下面临的机遇，推动行业共同发展。医麦客将于2024年6月14-15日在南京举办2024 IBI EXPO生物创新药产业大会，并召开“第六届国际新型抗体药物发展高峰论坛”，探讨“NK细胞结合器进展”这一热议话题。本次会议将邀请该领域的先锋与领袖，聚焦最新研究动态与进展，深度探讨和展望细胞疗法的未来发展趋势。
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参考资料：
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