2023年9月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--8月31日，NEJM在线发表诺华和Intellia合作的CRISPR-Cas9编辑的干细胞药物OTQ923在多中心1/2期临床研究结果，该研究通过对3名患有严重镰状细胞病的患者输注自体OTQ923，产生了红细胞胎儿血红蛋白（HbF）持续诱导，观察到疾病严重程度的临床改善。今年2月OTQ923在内的SCD体外基因编辑管线已被诺华终止。
▲ 图片来源：NEJM
正常情况下，人体在胎儿期主要依靠γ珠蛋白与α珠蛋白形成胎儿血红蛋白四聚体（HbF），到成年后γ珠蛋白基因（HBG）逐渐沉默，取而代之的是β珠蛋白开始表达。然而大量研究发现，很多β地贫患者由于携带其他突变，造成HBG在成年后仍然激活，高表达的γ珠蛋白能替代缺失的β珠蛋白与α珠蛋白形成HbF，使病人不表现出明显的贫血症状。因此，通过在成人红细胞中激活HBG表达，提高红细胞中HbF水平，弥补β珠蛋白表达不足，成为治疗SCD的重要策略之一。
OTQ923
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OTQ923是一种CRISPR-Cas9编辑的CD34+造血干细胞和祖细胞(HSPC)产品，能够靶向HBG1和HBG2基因启动子，可诱导红细胞后代中γ-珠蛋白的表达，有效增加HbF生成。作者采用电穿孔法将Cas9和gRNA导入从健康供体获得的CD34阳性细胞，从而对HBG1和HBG2启动子进行了对72种gRNA的筛选，并评估了红细胞分化后代中HbF免疫染色的红血球母细胞(F细胞)的比例。gRNA-68能导致最高的F细胞水平，因此被选择用于临床开发。在临床前实验中，用gRNA-68 CRISPR-Cas9编辑的CD34+ HSPCs在体外分化或异种移植到免疫缺陷小鼠后，能够持续进行靶向编辑，没有产生脱靶突变，并诱导了高水平的HbF。在这项临床研究中，3名参与者在清髓后接受了自体OTQ923调理和随访6至18个月。随访结束时，所有受试者均植入并稳定诱导了HbF(HbF占总血红蛋白的19.0~26.8%)，且HbF在大量红细胞中广泛分布(F细胞占红细胞的69.7~87.8%)。在随访期间，患者SCD疾病表现有所减少。
多家公司调整SCD基因疗法战略
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今年2月23日，Intellia在其2022年第四季度财报中宣布，诺华已终止镰状细胞疗法OTQ923的开发。两家公司最早于2015年12月签订了长达5年的研发合作计划，希望凭借CRISPR/Cas9技术加速CAR-T疗法以及造血干细胞疗法的体外开发。并于2018年12月双方再次扩大协议，除了双方将继续致力于推进CRISPR/Cas9技术的应用外，还将诺华的LNP递送技术扩展到在研项目当中。诺华在给外媒Fierce Biotech的一封邮件中表示，公司选择终止该项目开发主要是出于战略考虑，不影响与Intellia的合作关系。诺华终止OTQ923的原因无非是市场蛋糕小，分者众，自家产品进度落后，数据不佳于竞品。
就在前一天，SCD基因疗法另一研发企业Graphite Bio，在自家旗下nula-cel疗法刚进入临床不久后，经过评估决定就选择退出该领域并决定终止nula-cel项目。同日，另一家公司Sangamo也选择停止SCD基因疗法的开发，转而将有限的资源用于开发法布里病和自体肾移植药物。
基因药物价格昂贵，定价预计在百万美元级别，只有少数患者能负担得起，且医疗保险难以覆盖，因此可支付性差限制了基因药物市场规模。据GlobalData数据，2020年的美国的镰状细胞疗法市场不过2.277亿美元，即便是未来多种疗法上市，2030年美国镰状细胞疗法市场也不过48亿美元。这种情况下，就得看哪家公司做得更快，才能分得一杯羹。
在进度上，CRISPR Therapeutics与Vertex合作的Exa-cel已于今年6月8日向FDA递交BLA申请，并被授予优先审评资格，顺利的话exa-cel疗法有望于今年获批上市，成为全球第一款上市的基因疗法。不同于OTQ923靶向HBG1和HBG2基因启动子区域，Exa-cel通过靶向BCL11A红系增强子区域重新诱导HbF，BCL11A是成人红细胞中γ珠蛋白表达和HbF产生的抑制因子，它的下调也可以作为诱导HbF的潜在治疗策略。临床研究表明Exa-cel能使Hbf水平增加到总血红蛋白的45%左右，效果显著优于诺华的这款OTQ923。6月22日，蓝鸟生物宣布FDA已接受其治疗SCD的lovo-cel基因疗法BLA申请，并授予优先审评资格，FDA预计在2023年12月20日前完成审查。诺华的这款处于1/2期临床阶段的SCD基因疗法已远远落后于同类玩家，及时止损，也是非常明智的策略。
参考资料：
1.doi: 10.1056/NEJMoa2215643.
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