2023年6月2日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Avidity Biosciences的科研人员在Nucleic Acids Research上发表文章“Targeted tissue delivery of RNA therapeutics using antibody–oligonucleotide conjugates(AOCs)”。文中展示了抗体-寡核苷酸偶联物（AOCs）在肝脏、非肝（肌肉、心脏）组织中的递送，证明了AOC具有良好的靶向性以及目的mRNA下调的功能性。
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Avidity的AOC平台旨在将单克隆抗体（mAb）的成熟技术与寡核苷酸疗法的精确性和效力相结合，将寡核苷酸递送除肝脏以外的组织或细胞，为患者开辟新的潜在治疗方法。
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文章以抗体偶联siRNA出发，通过单抗靶向ASGR、TfR1受体，验证AOC在啮齿类动物中的组织靶向性，再到siRNA下调不同mRNA（MsTN、DMPK、Ssb）的程度，体现出AOC在体内良好的药理活性。同时在非人灵长类动物实验中表现出与啮齿类相当的效果。最后将寡核苷酸种类扩大到ASO及PMO，证明了AOC平台的适用性。
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AOC的靶向性
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验证ASGR和TfR1靶向性
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在小鼠实验中，研究人员将靶向cateninβ1(Ctnnβ1) mRNA的siRNA（称为：siCtnnβ1）偶联到抗ASGR或TfR1的抗体上，分别用于肝脏或骨骼肌的siRNA递送。
TfR1-siCtnnβ1与ASGR-siCtnnβ1在腓肠肌中siRNA浓度为9：1，在肝脏中为1：6。这些结果与TfR1在肌肉中的表达和ASGR主要在肝脏中的表达一致。并且心脏中TfR1-siCtnnβ1的siRNA浓度相比ASGR-siCtnnβ1增加1.5倍表明，表明TfR1靶向也可提供受体介导的心脏递送。
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进一步证明组织特异性
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为进一步证明靶向TfR1的AOC的在肌肉中的特异性，研究人员设计了靶向Ssb mRNA（小RNA结合核酸外切酶保护因子）的siRNA（Ssb mRNA在各种组织中普遍表达）。结果表明，在腓肠肌中对降低Ssb mRNA的半数有效量为0.45nM。相比之下，在心脏中的效力低10倍，在肝脏中的效力低100倍。在其他组织（包括肾脏、脾脏和胃肠道）活性极低或无活性。
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AOC的药理活性
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为了确定由靶向TfR1抗体递送到肌肉中的siRNA是否具有药理活性，在小鼠体内测试了靶向不同肌肉表达基因的siRNA，以靶向肌生长抑制素(Mstn)的siRNA为例，骨骼肌中Mstn的mRNA表达降低幅度＞80%，呈剂量依赖性降低。此外，与胆固醇(Chol)配体与siRNA偶联相比，TfR1-siMstn的效力至少高10倍，表明AOC平台相对于非靶向配体的偶联具有更高的效率。
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基于AOC平台在小鼠体内具有良好的药理活性，进一步在非人类灵长类动物(食蟹猴)中进行了测试，siRNA靶向猴Ssb mRNA，相较于对照，腓肠肌和股四头肌中Ssb mRNA表达减少75%。
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AOC平台的适用性
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鉴于寡核苷酸治疗包含不同核酸种类，并利用多种药理作用机制，研究人员评估了AOC平台对其他化学类别的适用性，包括了PMO(外显子剪接开关)和硫代ASO(核糖核酸酶H1介导的mRNA降解)寡核苷酸。
将一个靶向DMPK mRNA（肌强直营养不良蛋白激酶）的ASO偶联至TfR1抗体（TfR1-asoDMPK），腓肠肌中DMPK mRNA减少75%。而未偶联的裸ASO需要增加25倍的剂量才能达到一样的活性，这进一步证实了受体介导递送的具有良好的药理活性。
文中还将靶向DMPK的ASO与siRNA进行比较，发现两者在同剂量下（5.4mg/kg）对腓肠肌中DMPK的效果相当。但与siRNA相比，肝脏中的ASO含量高达10倍，siRNA在肝脏中的含量可忽略不计。这些数据表明，非TfR1介导的机制可能是导致肝脏中ASO摄取的原因，而这种情况可能取决于所采用的寡核苷酸的种类。
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AOC企业进展
抗体偶联寡核苷酸企业进展
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Avidity在研管线中有三款药物披露了具体的适应症，包括1型强直性肌营养不良症（DM1），面肩肱肌营养不良症（FSHD），杜氏肌营养不良症（DMD），目前都处于临床1/2期阶段。此前由于严重不良事件报告，FDA对AOC-1001项目进行部分临床搁置，直到今年4月Avidity展示了该项目的积极数据，证明了多种临床结局指标、疾病改变以及良好的安全性和耐受性。在5月17日，FDA放宽了临床搁置，允许增加给药剂量和更多的受试者招募。
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与Avidity的AOC结构不同，Dyne therapeutics的专有平台FORCE™是将Fab片段通过linker连接有效载荷。Dyne此前在ASGCT2023上展示了AOC药物DYNE-101（TfR1-asoDMPK）治疗DM1的临床前数据（目前在1/2期），实现了对中枢神经系统（CNS）的递送，并在DM1模型中实现了在脑中的药理作用。在5月25日，DYNE-101获得了EMA授予的孤儿药认定。
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Tallac Therapeutics
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Tallac的新型Toll样受体激动剂抗体偶联物（TRAAC）平台能够全身递送靶向TLR9激动剂（T-CpG）以进行免疫激活。在研的TAC-001（目前在1/2期）由CpG（寡脱氧核苷酸）与新型Nectin-4（肿瘤相关抗原）抗体偶联而成。正在进行的临床试验旨在评估静脉内给药TAC-001的安全性，药代动力学和初步抗肿瘤活性，预计将在2023年的医学会议上报告初步临床数据。
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结语
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Avidity此次发表在NAR上的临床前数据表明，TfR1受体介导的AOC具有良好的靶向性以及在肌肉组织中的药理活性。并且Dyne也发现靶向TfR1的抗体能够将寡核苷酸递送至中枢神经系统中。证明AOC在神经肌肉疾病中具有良好的发展前景，并且AOC疗法还可能扩展到肿瘤治疗领域。
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