2023年4月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--mRNA疫苗技术已发展数十年，研究历史可追溯至20世纪60年代，近两年来疫情的爆发及大流行大大加快了mRNA技术的成熟。目前上市的mRNA产品仅新冠疫苗一类，其他产品仍在临床开发中。近年来的临床研究已表明，mRNA疫苗在疾病预防和肿瘤治疗等多个领域具有巨大潜力，并显示出良好的安全性及有效性。但想要让这一潜力真正落地顺利进入市场，安全高效且没有专利纠纷的递送系统成为破局关键。
兵家必争之地-mRNA递送技术
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mRNA的递送载体主要可分为病毒载体和非病毒载体，病毒载体由于本身的免疫原性、潜在致瘤性以及载药量等局限性，应用较少。而非病毒载体应用则十分广泛，包括鱼精蛋白、脂质体、树突细胞(DC)、无机纳米粒子、阳离子细胞穿膜肽(CPP)等，但以脂质体及其衍生物应用最为广泛，比如脂质体复合物(LP)、阳离子纳米乳液(CNE)、脂质体纳米粒(LNP)以及脂质体聚合物(LPP)等。
同时，由于mRNA是单链结构，稳定性差，很容易被核酸酶降解，不容易被靶细胞直接吸收，且难以通过同为负电荷的脂质双层细胞膜，所以安全高效的递送系统成为了mRNA疫苗开发的核心关键，也成为了目前国内外？mRNA企业的“兵家必争之地”。
尽管目前LNP已被广泛用于mRNA药物的递送，但仍有不少局限性，包括全身给药后主要被肝脏吸收、有限的稳定性(需要在超低温下储存)、相关的毒性、免疫原性以及细胞内不良的内体释放(据报道仅占有效载荷的1-2%)等，这些极大限制了mRNA在各个领域中的应用。
近期国内外不少企业和科学家对于mRNA药物的多种递送技术正在积极开发和布局，无一不在探索和开发具有更低毒性和免疫原性、高稳定性和靶向性（非肝靶向）的递送技术。拥有自主知识产权、安全有效的递送技术将是未来推进mRNA产品上市及获得效益的关键。
多家企业加速研发布局
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赛诺菲：2500万美元押注mRNA递送技术创新
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2023年4月12日，赛诺菲宣传将在五年内向麻省理工学院教授Daniel Anderson的实验室提供2500万美元，以支持该实验室开发mRNA的下一代递送技术。Anderson实验室的研究人员计划利用这笔资金开发RNA疫苗以及可用于基于CRISPR的基因组编辑的RNA递送技术。
Anderson计划开发新的脂质纳米颗粒系统，该系统可以通过多种方式递送，包括注射和吸入。该项目将进一步探索靶向分子的开发，这些靶向分子可用于增强免疫细胞对疫苗颗粒的吸收，并将通过改变纳米颗粒的免疫特性来提高疫苗有效性。目前技术方案正在赛诺菲进行多项临床试验，并将其用于多种疫苗开发，包括RNA流感疫苗。
Anderson还计划为基于CRISPR的基因组编辑开发新的递送载体，该载体具有通过修复或替换致病基因来治疗各种疾病的潜力。据了解，实验室此前已经开发出可以在肝脏和肺部进行CRISPR基因编辑的纳米颗粒。
Altamira：新型基于钛的纳米颗粒技术
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近日，一家专注于RNA疗法的生物技术公司Altamira Therapeutics报告了一种新颖的基于肽的SemaPhore纳米颗粒技术平台。Altamira表示，在mRNA应用领域该纳米颗粒技术可成为目前占据主导地位的LNP递送技术的通用和高效替代技术。
据悉，OligoPhore™/SemaPhore™多功能递送平台被设计用于通过全身或局部给药，可安全有效地将寡核苷酸如siRNA以及mRNA递送到靶细胞中。据悉，它基于一种专有的21种氨基酸肽，可以与任何类型的RNA(包括mRNA)结合，快速自组装成一个多聚体。
该递送技术具有以下优势：
1）可实现肝外靶向；2）保护RNA免受循环降解；3）允许细胞快速摄取；4）使pH依赖性核苷酸完全内体逃逸和细胞质递送。
▲OligoPhore 图源：公司官网
具体来说，该肽基多聚体具有可逃避肝脏清除的大小、电荷及其他物理特征，进而具有肝外靶向能力；它很容易逃脱各种病理性毛细血管渗漏，且易被能够进行“巨胞饮（macropinocytosis）”的细胞（如癌细胞或巨噬细胞）大量吸收；一旦进入内体，酸化的生理环境会自然打破RNA和肽之间的强键，将该多聚体分解，释放的肽与内体膜相互作用，使其渗透并释放RNA到细胞质中，表达目标蛋白以实现疾病治疗，而肽基将被快速稀释并分解，不会对目标细胞造成无意的损伤，保证给药的安全性。
此外，OligoPhore™/ SemaPhore™多聚体也被证明可以转染内皮、平滑肌和其他细胞类型。目前该公司基于以上平台，聚焦在癌症和关节炎类免疫性疾病两大领域已建立了两条在研siRNA项目临床前管线，分别是AM-401，用于治疗KRAS驱动的癌症；和AM-411，用于治疗类风湿性关节炎。此外，Altamira正在探索该多功能递送平台用于mRNA和其他类型的RNA疗法的潜力。
▲研发管线（图源：公司官网）
Defence：mRNA与ACCUM™偶联
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近日，加拿大生物制药公司Defence Therapeutics宣布，其最新开发的AccumTM技术成功建立了将mRNA分子与ACCUM™偶联的策略。
虽然mRNA疫苗具有巨大的前景，但递送到靶细胞的mRNA使它们容易受到苛刻的细胞内条件的影响，例如酸度和酶促反应。因此，捕获的mRNA分子甚至在到达细胞质之前就可能被破坏。另外，当在小鼠中进行测试时，施用编码卵清蛋白的“裸”mRNA分子会触发弱到中等的抗体滴度。
通过将mRNA与ACCUM™偶联，预计疫苗的免疫原性将得到增强，从而产生强大的免疫反应。Defence现已完成其ACCUM™-mRNA疫苗工程和合成，并能够将相同的方法应用于任何选定的mRNA分子，正在计划开发ACCUM™-linked mRNA疫苗，用于不同的癌症适应症。
与此同时，Defence正在积极与目前正在测试/开发用于免疫肿瘤学和传染病适应症的mRNA疫苗的公司建立合作伙伴关系。ACCUM™技术能够以完整形式将疫苗抗原或ADC精确递送到靶细胞，因此可以提高药物对癌症和传染病等灾难性疾病的功效。
早在2022年7月，Defence利用其最新开发的ACCUM™技术增强ADC药物输送效率，并与居里研究所等多个研究机构达成战略合作。
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得益于ACCUM™平台(100x)的倍增能力，可获得比实际抗原更有效的作用，Defence研发出针对流行病或其他疾病的新型治疗方案，包括Covid-19、癌症、埃博拉病毒等。主要有以下6种优势：
Accum™技术增强了细胞质内蛋白质/RNA/DNA的递送；
靶向先前鉴定的抗原，并优化呈递和药物反应；
该平台可将配方重新应用于最新的病毒，以提升靶向效率并使患者产生积极反应。
结语
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如何有效和稳定地进行mRNA的体内递送，是mRNA技术成功转化为临床产品的重大挑战，所以，关于mRNA的递送方法和载体研究，一直是研究者们想要越过的“龙门”。
而这些新型递送系统为mRNA甚至其他类型的RNA分子提供了一种新的递送手段，进一步拓宽了其应用范围，当前的研究已验证了其初步潜力，期望未来可以持续转化为为深入且广泛的应用价值。
参考资料：
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