2023年2月16日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Avidity Biosciences宣布FDA已授予其抗体寡核苷酸偶联物AOC 1020孤儿药资格，用于治疗面肩肱肌营养不良症（FSHD）。FSHD是一种严重、罕见、遗传性肌肉无力的疾病，其特征是终生、进行性地丧失肌肉功能，导致明显的疼痛、疲劳和残疾。
AOC 1020正在成人FSHD患者中进行1/2期FORTITUDE™临床试验中进行评估，作为抗体-siRNA的龙头企业，这是该公司临床开发中的第二个肌肉靶向小干扰RNA（siRNA）AOC药物。Avidity计划在2024年上半年分享来自FORTITUDE试验的大约一半研究参与者的初步评估数据。
早在2021年11月，Avidity宣布AOC 1001的1/2期临床研究MARINA已完成首例患者给药，同时这也是首个进入临床的抗体-siRNA药物。该款药物由3部分组成：靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的全长单抗、linker、靶向DMPK mRNA的siRNA，适应症为一型强直性肌营养不良(DM1)。在2022年12月，Avidity公开了该首发管线1/2期临床的最新数据。AOC 1001首次实现了将RNA递送到肌肉组织，100%的患者的致病基因DMPK都有所下降，下降的平均幅度为45%。
▲Avidity管线进展（来源：官网）
抗体-siRNA偶联技术
抗体寡核苷酸偶联物 (AOC) 疗法旨在将成熟的单克隆抗体 (mAb) 技术与寡核苷酸疗法的精确性和效力相结合，以获取以前无法治疗的组织和细胞类型，为患者开辟新的潜在治疗方法。Avidity 已经完成了实验并根据数据构建了相关AOC平台，正在通过在需要的地方（包括肝脏以外）递送寡核苷酸来彻底改变RNA治疗领域。
Avidity按照目前临床数据对AOC的每个组件进行了工程化设计：
同时，该AOC平台的灵活性使Avidity能够部署各种类型的寡核苷酸，包括小干扰RNA (siRNAs)和磷酸二酰胺吗啉代寡聚物 (PMOs)，每种寡核苷酸以不同的方式修饰RNA功能。这使Avidity能够使用量身定制的寡核苷酸来调节特定的疾病过程。这些寡核苷酸的作用机制可以从用siRNA降低疾病相关RNA的表达，到用剪接修饰寡核苷酸纠正RNA的异常加工。
该AOC平台衍生的候选产品将有可能影响多种疾病，并具有以下优势：
扩大肝脏以外的疾病范围：针对新的组织和细胞类型，包括肌肉、免疫细胞等
选择最有效的寡核苷酸类型
实现不频繁给药：通过持续单剂量RNA，非人灵长类动物减少幅度超过12周，最大限度地提高持久性
易于复制和扩展：在多个程序中使用相同的单克隆抗体
寡核苷酸优势及龙头企业
寡核苷酸是一般是由15～50个核苷酸组成（主要包括脱氧核糖核酸DNA或核糖核酸RNA)。人工合成的寡核苷酸作为新一代基因药物，避免了天然寡核苷酸的缺点（易被降解，特异性低），目前已经广泛应用于靶向基因治疗的研究，可以直接对基因表达进行调控，从而起到对疾病的治疗作用。主要包括反义寡核苷酸(ASO)、小干扰RNA(siRNA)、转录因子诱饵(decoy)、核酶(Ribozyme)、脱氧核酶(DNAzyme)、反基因(Antigene)、CpG寡核苷酸和核酸适配体(Aptamer)等。其中ASO和siRNA是最常用的基因调控工具，获得广泛应用，并已被开发为基因治疗药物。
目前全球在研的抗体核酸偶联物主要为四家公司，除了Avidity Biosciences，还有Dyne，Tallc，Denali三家企业。
Dyne Therapeutics成立于 2017年12月，是一家针对严重肌肉疾病开发靶向治疗的生物制药公司。公司主要聚焦三大罕见肌肉疾病，包括1 型强直性肌营养不良症（DM1）、Duchenne型肌营养不良症（DMD）和面肩胛肱型肌营养不良症（FSHD）。
该公司正在利用其专有的 FORCE平台开发下一代寡核苷酸疗法，FORCE平台以TFR-1 受体为靶点（TFR-1 受体在肌肉细胞表面高度表达），通过将抗体与治疗严重肌肉疾病的寡核苷酸连接来设计治疗分子。与Avidity专注的疾病领域相同，靶点也几乎相同（DMPK、外显子、DUX4），但药物设计不同。
▲Dyne Therapeutics管线进展（来源：公司官网）
Tallc Therapeutics
Tallac Therapeutics致力于利用先天性和适应性免疫的力量来对抗癌症。Tallac的免疫治疗候选产品线源自该公司的新型Toll样受体激动剂抗体偶联物（TRAAC）平台，该平台可提供有效的Toll样受体（TLR9）激动剂（T-CpG），通过选择T-CpG偶联合适的细胞靶点和抗体，激活局部肿瘤微环境中或全身的特异性免疫细胞群。几种TRAC分子处于不同的发现和临床前开发阶段。
▲ Tallac Therapeutics管线（来源：公司官网）
2022年7月28日，Tallac Therapeutics宣布TAC-001针对晚期实体瘤患者的1/2期研究已经完成了首例给药，这是一种全身递送的新型Toll样受体激动剂抗体偶联物（TRAAC）
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Denali Therapeutics是一家专注于神经退行性疾病的生物制药公司，据了解，该公司由前基因泰克（Genentech）的高管Ryan Watts、Marc Tessier-Lavigne以及Alex Schuth联合创立。
Denali公司开发了专有的转运载体（Transport Vehicle,TV）技术平台，能够使治疗用生物大分子更有效地穿过血脑屏障，包括酶、抗体、蛋白质和寡核苷酸。该技术基于工程化的Fc片段，该片段与血脑屏障上特定的天然转运受体，如转铁蛋白受体（TfR）相结合，并通过受体介导的胞吞作用穿过血脑屏障，从而将治疗用生物大分子传递到大脑。
▲ Denali Therapeutics管线（来源：公司官网）
结语
寡核苷酸药物的市场前景广阔，该类药物具有特异性干扰基因表达的能力，作为一种新型的基因治疗药物得到了迅速的发展，为许多罕见或目前无法治愈的疾病提供了希望。而AOC药物类似于ADC，都属于组合式创新药物，一个靶点的抗体（或Fab片段）结合不同的核酸药物可以治疗不同的疾病，通过不同的组合式创新可以走出完全不同的差异化路线。
参考资料：
1.各公司官网
2.网页链接
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