摘自：深蓝观
多米诺骨牌，一张张倒下，这不是重点。
重点是，判断第一张牌何时倒下，以及倒下的多米诺骨牌的规模有多大。
免疫学家、创新药投资人、同写意新药英才俱乐部荣誉理事长朱迅，是最早看到中国创新药第一块多米诺骨牌“摇摇欲倒”的人。
但他不看好中国这一波创新药的时间实在太早了，以至于很多业内人士“不以为然”。2006年，谈到“谁动了新药研发的奶酪”这一主题，他公开讽刺，“没有任何人动你的奶酪，因为中国创新药根本就没有奶酪。”
——9年后，毕井泉出任国家药监局局长，才开创中国创新药飞速发展的时代，经历了中国创新药难得一见的增长爆发期：在21世纪初的海归回国潮下，2015年政策红利开启后，资本不断涌入，Biotech层出不穷，“Fast-follow”（实际上是 slow-follow）、license in了大批Me-too药品，使得中国只用6-7年的时间，将欧美生物制药过去二三十年最好的品种集中抢摘了一遍。
在过去的6年里，朱迅一边炮轰创新药领域中资本催生泡沫、投资者击鼓传花，第三方机构为了企业上市不断做高企业估值的“简单却又畸形”的游戏，但他并未错过这波红利。
他所担任顾问的尚珹资本，在2015年B轮领投了再鼎医药——这也是中国最早大力走license in模式的玩家之一，分别于2017、2020年先后登陆美国纳斯达克、港交所，是最早走出来的那批本土biotech。
此后，看到了再鼎的成功而不断复制此模式的公司，他一个都没主张投——尽管此后不断出现的这类公司也是这一波红利的收割者。
2021年，创新药领域摇摇欲坠的多米诺骨牌终于倒下。而且，倒坍的范围如此之广，不仅中国创新药领域，全球以美国为代表的biotech，也一片哀鸿遍野。
朱迅预言中的衰败在中国肉眼可见：截至2022年5月，超过90%港股18A上市Biotech股价跌破发行价，股价高于发行价仅有5家，平均跌幅42.91%;。
而医药界最领先的国家美国，也成为倒塌的多米诺骨牌中的一员：纳斯达克/纽交所上市的915家医药股中，除去2021年上市的企业，过去一年平均跌幅60%左右。
更为标志性的事件是，XBI，代表着美国biotech在二级市场走势的指数，自去年初高点至今已经跌去了近乎2/3，而且经历了一场持续时间长达14个月且依旧看不到尽头的大跌。此前两次大跌，持续时间只有6、7个月。
在朱迅看来，在制药领域的泡沫已不多的纳斯达克市场上，它的跌幅接近甚至比中国更严重，这不仅意味着中国市场上biotech的泡沫尚未挤净，而且也预示着全球生物领域这一波的黄金三十年已进入尾声。
“没有上一个时代的结束，就没有下一个时代的开始”，曾经的“唱衰者”朱迅，却成了中国创新药下一波红利到来的坚定看好者。
而对“唱衰者”的称号，朱迅一直反对，他不看好的是这一波“资本催生”的中国特有的创新药创业及投资逻辑。这一次的大跌，只是过去被透支的未来所经历的报复性回调。他更认同“研发、临床价值和市场”这种最原始、更接近本质的创新药的发展路线。
但他期待的下一波红利，现在依旧深埋在那些原创的靶点、尚未出现的颠覆性技术中——对全球的所有药企，这都是一条更难走的路。
而6年前，中国大多数创业者和传统大药企选择了一条保守、务实的Me-too、biosimilar、Fast-follow 以“license in”为主的简单道路。在Me-too 药物的红海中，杀出一条血路的佼佼者，又面临中国创新药医保谈判的价格腰斩；它们想要出海，却难以和更具挑战性的“First-in-class”的药物抗衡。
就像他无法精准预测多米诺骨牌何时倒塌一样，他坚定看好的“下一波红利”，现在仍处在一个“U”型而非“V”型的底部。
他看到了未来，却依旧不知未来何时到来。
-01-
生物制药的黄金三十年已近尾声
深蓝观：中国创新药的泡沫现在挤干净了吗？最近90%以上的港股18A上市的Biotech都跌破发行价；还记得前两年科创板的biotech“开盘即巅峰”的盛况。
朱迅：2019年，一家中国biotech在科创板上市时，当时它的药刚获批上市不久。我认为符合这家企业价值的市值是 20亿美元上下，考虑到科创板的红利增加估值50%。结果第一天上市时，市值冲到近500亿人民币。当时我想，这可太惨了，这是透支未来8—10年的发展，还是在企业一切发展正常的情况下。现在，它的估值波动在100亿人民币左右，跌了约 80%。
这还不是最惨的。一家在业内非常知名的美国公司Bluebird Bio，它有世界上最庞大的离体基因治疗数据库，在几项遗传疾病上的临床研究都是世界领先，国内的很多Biotech融资，都把它当成一个标杆。但在过去四年，它的股价跌了90%多，从2018年3月超过150美元，最低跌到2.86美元，现在市值只有2.67亿美金（截至2022年6月13日）。但是它真实的资产还在——中国现在大部分做基因治疗和细胞治疗的公司硬资产都加在一起，都不如Bluebird Bio。
大型制药公司如强生等公司的PE值一直在20倍左右；而中国市场以恒瑞为例，即便现在从6000亿人民币的市值跌到1800亿，它的PE值却依旧是40倍。
现在中国医药创新的资本市场都处在观望状态：有钱，不投，等Biotech估值下来。
未来一段时间，国内70%以上的在港股18A和科创板上市的Biotech企业，都会难以为继。当它们钱快烧完的时候，流动性会更差，资本市场融资也难，很多项目将无法继续推进，也很难找到接盘者。
深蓝观：泡沫相对少的美国Biotech市场，跌得却比中国还厉害，这意味着什么？
朱迅：意味着这一波创新药红利进入尾声了，不仅在中国，在国际层面上同样如此。
在过去二十年，有很多“大药”出现，例如抗体药物修美乐(阿达木单抗)，2003年上市后，累计销售额近2000亿美元，去年销售依旧超过200亿美元；Pd1和PdL1加起来的市场，未来也会超过3000亿美元以上。
这些“大药”的出现，也是这一波创新药的红利，是基于过去三四十年生命科学科学突破及生物技术的快速发展。第一类就是以单克隆抗体为主的药物，阿达木单抗就是全球首个获批的全人源TNF-α单抗，没发现TNF-α靶点的时候，这个领域就是零，现在这个领域累计销售的药物已超过三千亿美元；第二类是重组DNA技术，包括了胰岛素、促红素等相关重组蛋白药物；第三大类是以信号传导通路中激酶抑制剂为主的各种靶向药物，第四大类是一些降脂、降胃酸（PPI抑制剂）、抗凝血、抗炎症、抗抑郁类药物等。
这些药有一个基本的特点，必须得有旗舰型的药在前方引领资本。就像赌博似的，当这个赌场有1亿的盘在那了，所有人都想去拼搏一下。
未来十年，能够继续出现在专利过期之前，总销售额超过800亿美元、年度销售额最高超过50亿美元的品种，越来越难。
针对PD1靶点之后，这一波单抗药物发展已经进入尾声了，双抗和ADC能撑起后抗体药物时代吗？细胞治疗、基因治疗、小核酸、mRNA、PROTAC、治疗性疫苗可以吗？至少短期内谁也不敢保证能。一些领域传来的都是失败的消息，失败之后就变成向下的因素。
低垂的果实已经被摘的差不多了，新的突破还在路上。换句话来说，在整个生命科学发展阶段，从全球角度能够引领未来十年生物医药在发展的科学和技术，包括药品的品类、适应症的种类都面临太多的不确定性了。
深蓝观：但我们解决不了的疾病还有很多，人类对健康的需求永无止境。在聚焦尚未解决的疾病方面，还有很大的空间吧？
朱迅：这当然是下一波红利技术突破的方向。
当然未来疾病药物治疗谱将发生重大变化，新途径、新靶点、多靶点、突破性新药成为主流，生物药将得到更大的发展(蛋白、核酸、细胞器、细胞），复方药、联合治疗、药械合一将快速发展，预防性、干预性、精准治疗、个体化用药迅猛发展。现在，肿瘤在一定程度上成为慢性病，随之带来的新的问题，如并发症、疼痛、恶病质等等，大家没有去关注。
还有各种退行性疾病、增生性疾病、纤维化性疾病、新型感染性疾病、药物治疗有效的疾病均需要更安全有效的药物。延缓衰老、改善生活质量、提高生命质量也会越来越被重视。跟遗传密切相关的疾病——不包括多基因遗传学已经有接近8000种，我们现在能够治疗的都不超过50种。
这意味着，今后的疾病治疗很可能会进入到个体化领域，这也是创新药的方向。
-02-
中国Biotech困境：在中国没市场，在美国没能力
深蓝观：16年前，谈到谁动了中国创新药研发的奶酪，你说根本没有奶酪可以动。那么现在，中国创新药有自己的奶酪了吗？
朱迅：依然没有。中国创新药现在依旧没有做出自己的差异性和独特性。
我没有否认，在过去几年内，中国Biotech大举引入的Me-Too、Biosimilar及in-license 大中华区权利药物，使中国老百姓可以买到便宜的创新药，同时培育了模仿性创新的基本能力及初步配套的CRO/CDMO体系。但美中不足的是，如果把做这类药作为融资和割韭菜的工具，这是一条“歪路”。
我唱衰的一直是资本制造泡沫的方式，而从未否定创新药发展本身。
在公司上市层面上，一些极端的第三方机构，根本不考虑这个公司死活。考虑的是如何把公司做上市，居间费用拿到，有的甚至拼命的做假，它们的专业知识不是像“啄木鸟”一样帮企业改进问题，而是帮企业找漏洞、钻空子。真是一个悲哀。这些行为导致整个资本市场，对中国药企新药研发充满疑虑了。
现在，不用我唱衰，一系列的事实证明了资本抬高估值、创新药研发击鼓传花的后果。现在中国创新药二级市场基本崩盘、一级半市场（pre-IPO轮及基石投资人）也基本崩盘。
一级市场现在还没有彻底崩盘，但资金也陷入观望中，而那些现金流快烧完、估值又做上去了，但上不了市的Biotech最难受了——一批以license-in为主，管线全是Me-Too的同质化的研发公司将面临很长的冬天，一部分将熬不过去。
深蓝观：license-in和out不能一概而论全是负面的吧？对于一些企业依靠licence- in做高估值、上市的做法是走不通了。但如果这种方式正当使用，应该是提高全球创新药和中国流通效率的。
朱迅：最近有一篇文章，从美国市场在2010-2018年IPO的332个生物制药公司中筛选了表现比较好的23个样本，其中，“自主研发加licence out”的公司占65%。
但对于不同的品种、研发的不同阶段，不同类型的公司，要具体问题具体分析。
对于已经拥有全产业链的Biopharma，和已经建立一整套渠道资源、市场资源的传统制药企业，它们靠利润来研发，难以支撑时，可以通过in-license海外的一些品种，壮大自己的产品线。但对于新兴的Biotech公司，只通过in license大中华区权利，将面临国家谈判降价、市场准入重重障碍、大公司渠道挤压、融资困难等越来越多的挑战，很难从成本中心成为利润中心，更难从Biotech晋级Biopharma。
至于license-out，对于创新型Biotech的企业，如果研发能力很强，但在渠道上没有基础，更没有进军海外市场的实力，是一个很好的体现价值的方式。但是，和海外大型跨国药企合作，交易结构和价值非常重要。海外大的跨国公司经验丰富，对于一些风险比较大的新药，它希望中国的Biotech先投资完成重要的临床试验，然后它获得一个权益。
尽管看起来，总体交易金额很大，但如果在过程中，中国企业做失败了的话，最终拿到的钱也很少。
如果一家Biotech在战略上要成为pharmaceutical的话，如果资金宽裕，就不要轻易出让有潜力品种的海外市场权利，毕竟创新药的绝大部分市场在欧美发达国家。如果资金不宽裕，也不排除让出一部分权益，但是会大大延缓成为Biopharma的机会。
深蓝观：在前三次我们的访谈中，你谈到中国创新药良性发展需要三个基本保证：一是科学的、规范的、稳定的、透明的监管体系，这种药品监管体系从2015年开始逐步建立，已经初见成效；二是良好的知识产权保护体系。这两方面，你觉得中国已经完成的不错了，但第三方面，中国创新药需要一个成熟的支付体系，这方面你觉得离的还远吗？
朱迅：我认为遥遥无期，而且现在是越走越远。医保改革在防止因病致贫、因病返贫上做出了巨大的成就，但是在创新药支付体系上，难以完成创新药高投入、高回报和高利润的商业模式。
按照创新药的特点，看到医保谈判砍价，会觉得有点诧异：“凭什么定价70多万的孤儿药，最后给砍到33000元？”中国下一步想做孤儿药的人看到这个局面，还会继续做吗？
当然，不能把创新药市场的压力全放到国家医保上，应该探讨一下创新药的支付方式，或者可以全面开放商业医疗保险？我这里说的，可不是那些“挂羊头卖狗肉”的商业保险，那些根本不是为了医疗保障，就是为了圈钱——要给它们规定一个医疗保障的支付的下限，如果多数商业医疗保险的收费并未用于医保支付，应制定相应的罚则。
国际上的医疗保险，无论是欧美的还是日本，都比较的完善，造就了创新药的高回报、高利润，然后企业再进行高投入的成熟的商业模式。没有高投入，哪来的创新药？没有创新药，哪来的Me-too、biosimilar、Fast-follow、“license in 大中华区权利”？哪来的Generic（仿制药）？
深蓝观：那中国的创新药企下一步只能出海了。今年信达PD-1出海不利；君实的PD-1出海也遭受波折，比较成功的只有传奇生物的Car-T。
朱迅：由于国内创新药缺乏和国际主流公司创新药比对的优势，出海欧美发达国家一直难以突破，未来将越来越难。
FDA审批药品的规则本来不错，像一个马路上只有一个stop sign就可以了，但一些中国公司去了之后，开始钻FDA的空子。那么，马路上一定得加上红绿灯，不加红绿灯就不停车。
那美国要改变规则了，后面出来的药一定跟前面同一领域最好的药做一个比较，做不出来、或者不是同一领域的前几个药，就难以通过审批。
所以，那些只能做Me-too药的公司，再去闯关海外市场，就有些难了。中国制药走向国际应该从仿制药、生物类似药开始。
深蓝观：在这波大跌中，没有实力的公司被淘汰，那究竟存在有实力的公司吗？它们的出路是什么？
朱迅：Biotech的成功，我个人认为有三个标志：第一个是高价值被海外大公司收购。这种类型的Biotech已经IPO或接近IPO，有产品上市或者产品即将上市。
如果没有被收购，但有持续融资的能力，即便上市了也不能算是完全的成功。中国有两个公司比较独特，赶上了融资的好机会：百济三地上市，融资三次；再鼎融资两次。但我认为，下一步，这种VIC模式是玩不转的了，资本抬高估值上市的游戏已经被看穿。要么VIC升华为VICP（VIC→pharmaceutical）；要么就是我刚才说的，被大公司收购——但即使在纳斯达克上市的公司，最终被收购的也不超过5%。
第二个成功的标志，就是自己由Biotech变身为Biopharma，但这条路充满挑战；第三个成功的标志呢，也不被收购，自己也完成不了向大制药公司的转变，需要有持续的产品能够license-out。在biotech创业的途中，成功者永远是少数。
-03-
创新药的未来一直都在
深蓝观：在前几次访谈中，你反复强调中国这一波创新药的红利已经过去，那这一轮大跌算惨烈吗？有没有跌到底？
朱迅：当然惨烈。一些上市的创新药公司股价跌得惨不忍睹，甚至跌破C轮B轮。公司的创始人都不敢开股东会了，怕被股东“扔鸡蛋”。但即便如此，我认为还没有跌到底，我们的钱，不管是国家、地方政府还是资本市场的钱，都全部撒芝麻面到同质竞争去了。
海外近二三十年创新药的快速发展，聚集了能够近期见效的一些热点，国内的Biotech公司前些年循着这条路去做是没有问题的。但过去这些年的发展，所有人看短期，资本拼命抬高中国Biotech的估值，造成这一波上市公司的大跌，最高的跌去90%都不止。
举个例子，2020年和2021年，有三家我当时参与调研的投募资的企业，有两家准备参投时，被其它基金提高估值截胡了。我当时就决定果断退出——抬高估值，无疑是把这些Biotech置于最危险的境地。现在估值高的一些Biotech融不到钱，产品又未出来——现在一级半市场已经遇冷了，后续将有一大批Biotech企业陷入泥潭。
深蓝观：照你看来，中国创新药的发展现在困难重重，虽然抓住了上一波红利，和世界接轨；但又错过了下一个时代吗？
朱迅：目前中国创新药确实面临着“资本犹豫、资本市场大幅回调、支付体系不支持”的三重困境。
“First in class”的企业活得也很不好，现在资本不想进去。因为在过去，资本习惯了前面跟随成熟的路径出来的“Me-too”、“Fast-follow”的药，不敢拿源头创新的药去冒险。
而且当初科创板，要求一个未盈利的企业必须市值达到40亿人民币才可上市。这个要求有些看不懂，现在纳斯达克中170多家的Biotech，平均市值都不超过5亿美元，有近一半以上的市值是低于1亿美元的。
40亿这个门槛，把所有真正想做原始创新的挡在门外了。因为原始创新的药，投入高，风险大，估值一定不会高，到不了40亿。这一个门槛，把一系列之前在中国上科创板的Biotech吹起来了，当年好多市值冲到二三十亿美元左右的，现在基本都折损过半了。
虽然这一波中国创新药的发展，给中国的患者带来了好处，新药的可及性增加了，价格也适当下来了，但这个行业生病了。中国后续再想搞创新，资本动力不足了——当没有足够的回报，资本市场变现又受挤压，谁会去做？
但这不意味着中国创新药就没有未来了，下一波红利永远都在。
深蓝观：下一波红利在哪里？何时到来？
朱迅：下一波中国的医药创新并不完全是来自于未来，而是从现在开始。一个创新药批下来，总是在新靶点发现10年到15年之后。在科学上积攒的东西其实特别的多，但真正转化为产品的非常少。
未来的大药，现在都在路上，或者还没在路上。
谁能够把过往三四十年，人类在整个生命科学方面积攒下来的东西，做更加全面深刻的理解，从中挖掘出来有价值的科学、技术、产品，并加以转化，谁就会有较大的机会。这一波大跌，是一个调整的机会，意味着在中国未来做创新药的整个逻辑会发生完全不同的变化。生物制药反弹的背后，一定要伴随着生物医学科学、生物技术、创新产品的突破。
深蓝观：但这还是一个大方向上的把握，对世界创新药的发展也是如此。具体到中国创新药的发展，像百济和恒瑞这两家可以说是中国最受瞩目的公司，会吃到下一波红利吗？
朱迅：目前，谈中国医药创新中的“中国创造”还为时过早，创新药应该在全球范围内竞争，这只是少数人可以参与的领域领域。在未来的五六年，本土的医药公司最值得关注的应该是医药领域的“中国制造”走向世界——这才是中国制药在未来一段时间能够快速发展的基础。
上一波中国所谓的创新生物药的发展，把Biosimilar（生物类似药）变成了Biogeneric（生物仿制药），全球此前根本就没有Biogeneric，中国的同靶点、高度同质化的研发很快使高投入、高技术的抗体药提前进入成本之争，已经类同于化药领域的仿制药。我个人认为，中国现在连真正的“Me-too”药都很少，能排在全球前五名才可以说是“Me-too”，第一个药已经批八、九年之后了，才开始批下来，再加之多家扎堆上市，这几乎等同于成熟药了。
具体到你说的恒瑞和百济，分别代表着中国传统药企和新建Biotech的一哥，这两大巨头在不太恰当的时间段，分别制定了一个超出自己能力的发展路径：恒瑞想在短期内通过先成为Biotech，然后升级为Bigpharma，而百济希望尽快成为Biopharma。
结果是恒瑞几乎在所有领域投研发，以自己的现金流和利润的一己之力，跟众多靠资本市场输血的BiotechPK；而百济在完全依靠资本市场大规模输血的前提下，不但重金投入研发，而且高成本构建销售渠道及队伍。两类公司本来应该互相合作，形成互补，但却形成了直接的竞争关系——对双方来说，都是一条不太适宜的路。