$金斯瑞生物科技(01548)$ $科济药业-B(02171)$ $药明生物(02269)$抗衰老最新热点：消灭这些“僵尸”细胞，我们能拿出多少“武器”？原创 药明康德 药明康德 2024-05-19 07:30 上海 12人听过▎药明康德内容团队编辑根据世界卫生组织的估计，到2050年，年龄超过60岁的人口将占据全球人口的近四分之一。随着全球老龄化进程的不断加速，“健康老龄化”也成为世界上各个国家共同关注的焦点。驱动人体衰老的因素中，衰老细胞（senescent cells）近年来成为抗衰老研究的热点之一。针对性清除衰老细胞的抗衰老药物（senolytics）已经进入临床开发阶段并且表现出可喜的效果。近日，顶尖学术期刊《自然》杂志上发表的文章对这一领域的最新进展进行了盘点。图片图片来源：123RF残留在身体里的“僵尸”细胞衰老细胞常被比喻成人体中的“僵尸“细胞，它们就像恐怖电影中的僵尸一样，虽然不会死去，但是也无法行使正常细胞的功能。那么这些功能失常的细胞为什么不像身体中受损的一些其它细胞一样，通过程序性死亡（又称为细胞凋亡）或者其它形式死去呢？此前的研究发现，衰老细胞之所以不死是因为它们能够提供重要的预警功能。这些细胞会分泌包括白细胞介素6（IL-6） 和干扰素γ（IFN γ）在内的大量炎症信号。它们会刺激免疫系统清除受损的细胞和组织，为组织修复和再生铺平道路。然而随着人们年龄的增长，免疫系统功能逐渐下降。衰老细胞积累得越来越多，并且导致炎症水平的过度升高。多项研究已经显示，衰老细胞的积累和炎症水平的提高与多种疾病具有相关性，包括骨质疏松、糖尿病、心脏病和阿尔茨海默病等等。因此，这也激发科学家专注于开发清除衰老细胞的方法。消灭衰老细胞的策略小分子药物衰老细胞之所以不会死去，是因为它们身体中引发细胞死亡的程序被打断，导致“该死“的细胞不死。因此，清除衰老细胞的一个方法就是恢复细胞对程序性死亡的敏感性。采用这一策略的药物研发项目已经进入临床开发阶段。例如，位于美国旧金山的UNITY Biotechnology公司开发的UBX1325（foselutoclax）是一款靶向Bcl-2家族凋亡调节蛋白成员Bcl-xL的高效小分子抑制剂。Bcl-xL在视网膜的病态血管中高度表达，促进刺激炎症和损伤血管完整性的衰老细胞的积累。通过抑制Bcl-xL的活性，UBX1325可以选择性地杀死病态血管中的衰老细胞，促进健康血管的再生和重组。去年4月，该公司公布的2期临床试验BEHOLD的长期随访试验结果显示，单次UBX1325的治疗让糖尿病黄斑水肿（DME）患者在试验期间的视力获得显著改善。48周时患者的视力与接受治疗前相比，在视力表上平均可以多看到6.2个字母。该公司的首席执行官Anirvan Ghosh博士在接受《自然》杂志采访时表示，有的患者仅接受治疗两周后就发现生活质量和颜色视觉得到显著提升。目前，该公司正在进行一项2b期临床试验，在DME患者中评估UBX1325与标准治疗相比的疗效和安全性。图片从头开发创新药物之外，研究人员也在探索“老药新用”的策略，利用已经获得FDA批准抗癌药物清除衰老细胞。去年9月发表在Nature Medicine上的一项临床试验中，科学家将一种已获得美国FDA批准用于治疗慢性髓系白血病和急性淋巴细胞白血病的酪氨酸激酶抑制剂dasatinib，与一种天然植物提取的黄酮类化合物——槲皮素联用（下面简称D+Q疗法），治疗5名早期阿尔茨海默病患者。图片这项1期临床试验结果显示，D+Q联合疗法的耐受性良好，没有发生提前停药的不良事件。研究人员在4名受试者的脑脊液中检测到dasatinib，不过未检测到槲皮素。在生物标志物方面，受试者脑脊液中的IL-6和胶质纤维酸性蛋白（GFAP）的水平升高，衰老相关细胞因子和趋化因子呈下降趋势，Aβ42水平呈上升趋势。研究人员正在进行一项包含安慰剂的更大规模的临床试验，在患有或未患阿尔茨海默病的参与者中检验D+Q组合的效果。图片近日，加州大学圣地亚哥分校的研究团队还开发出一种高通量筛选的技术，能够特异性针对疾病组织中的衰老细胞，筛选杀死这些细胞的抗衰老药物。在发表在Journal of Clinical Investigation上的研究中，科学家们利用这一技术，成功筛选出靶向特发性肺纤维化（IPF）患者中衰老肺细胞的候选药物。CAR-T细胞疗法CAR-T细胞疗法已经在治疗血液癌症方面展现了出色的疗效，不过它的治疗潜力远不止对抗癌症。今年在Nature Aging上发表的一篇研究中，美国冷泉港实验室（CSHL）的科学家找到了一种重编程T细胞的方法，可以让CAR-T细胞对抗衰老。概念验证实验结果显示，只要注射一针，这种CAR-T细胞就能带来长期好处，帮助年轻小鼠延缓衰老，或是帮助老年小鼠恢复青春活力，减少“老年病”。研究人员发现，在衰老细胞表面高度表达着一种名为uPAR（尿激酶型纤溶酶原激动剂受体）的受体，多个组织的老化过程中都可以看到uPAR阳性的衰老细胞随着年龄增长而不断增加。因此，他们设计了一种靶向uPAR的CAR-T细胞疗法，在小鼠实验中，3个月大的年轻小鼠接受了一剂靶向uPAR的CAR-T细胞，此后一生中都可检测到这种CAR-T细胞在其体内持续存在并扩增。而从多项代谢指标和体能指标来看，这种预防性给药给年轻小鼠带来了延缓衰老的效果，还能使年轻小鼠在高脂肪饮食的情况下避免早早出现肥胖、糖尿病等加速衰老的代谢功能障碍。图片▲接受过抗衰CAR-T细胞治疗的年轻小鼠衰老较慢，并且可以预防高脂肪饮食诱导的肥胖、糖尿病等疾病（图片来源：参考资料[4]）基因疗法位于美国西雅图的Oisín Biotechnologies则选择了基因疗法来消灭衰老细胞。该公司的研究人员发现，衰老细胞高度表达p16或p53。因此他们设计了一种基因疗法，将表达引发细胞程序性死亡的caspase-9蛋白的转基因送到动物体内，这一转基因只在高度表达p16的细胞中生产caspase-9蛋白，从而选择性杀死衰老细胞。在临床前研究中，科学家们让接受治疗的小鼠寿命延长20%，一次治疗可以清除高达70%的衰老细胞。“我相信抗衰老药终将影响临床应用……未知的是它会以那种形式出现”不管以哪种方式消灭衰老细胞，最关键的挑战是如何确保抗衰老药物杀死的是衰老细胞，而不是健康的细胞。超过200多名科学家已经成立了称为SenNet的合作研究项目，旨在为小鼠和人类中的衰老细胞“画像”，生成描述这些细胞特征的生物标志物图谱。而针对衰老细胞生物标志物的研究，将进一步催生更安全有效的抗衰老药物，未来有望预防或治疗年龄相关疾病。UNITY Biotechnology公司的首席执行官Ghosh博士对此充满信心。“我相信抗衰老药终将影响临床应用，”他在接受《自然》采访时表示，“现在还不清楚的是它会以什么形式出现，那款疗法将最先获得批准。”