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益杰立科作为表观遗传基因疗法领域首家中国公司，已累计融资超5000万美元。在5月开幕的2024年DJSeedin上，益杰立科将现场路演，敬请期待。
撰文 | 陈小娟
当大多数人还在钻研如何降低传统CRISPR-Cas安全风险时，一种不改变DNA序列就能长久调控目的基因表达的新一代基因编辑技术——表观遗传基因疗法，在过去三年已合计融资近4.6亿美元。
据研发客不完全统计，目前全球开发表观遗传基因疗法的公司仅有5家，且均尚未有产品进入临床。尽管成立时间均在2021年以后，但所有新锐都获得数千万美元及以上的融资。尤其是刘如谦等基因组研究专家成立的Chroma Medicine，累计融资2.6亿美元。
其余4家表观遗传基因疗法的公司（见下图），分别是张宝弘博士联合两位科学创始人创立的益杰立科，一群资深科学家联合创建的Tune Therapeutics，CRISPR专家亓磊创建的EPIC BIO，以及基因编辑先驱张锋与他人联合创立的Moonwalk Biosciences。
其中，益杰立科作为中国首家表观遗传基因疗法公司，在过去两年多连续完成了超2000万美元天使轮和Pre-A轮融资及约3200万美元A轮融资，投资方包括晨兴创投、启明创投、奥博资本等知名创投机构。
“益杰立科的英文名Epigenic表示公司专注于表观遗传学领域，中文名与英文名谐音接近，也表明公司立足科学，致力于为患者带来真正获益的决心和初衷。”益杰立科联合创始人兼CEO张宝弘向研发客讲述了他的故事。
张宝弘曾任KBI CEO，Sanofi 亚太地区转化医学总监，Beryl 制药创始人和首席科学家，HD Biosciences 副总裁，美国Metabasis制药公司资深科学家。拥有20多年美国和中国生物医药及外包行业的研发管理经验，以及多个新药早期发现到IND申报和临床开发的经验。
机会来了
时间拉回2021年11月，在和投资人共同完成昆明科灵生物（KBI）并购之后，张宝弘又开始了他的下一段创业经历，并决定回归新药研发行业。
“在KBI任职CEO的5年，也是我个人创业最难忘且有意义的一段经历。在这期间，KBI不仅完成了各平台建设，在慢性肝病、代谢、心血管、眼科等领域建立慢病可转化疾病模型，而且与全球20大药企中的18家开展合作，突破了公司业务未能盈利的瓶颈，并成为国际领先的大动物药理和早期安全性评价临床前CRO。”张宝弘说。
离开KBI后，张宝弘与益杰立科的两位科学创始人偶然相识，并相互欣赏，于是便有了后续：三位志同道合的伙伴聚在上海浦西一间租来的会议室促膝长谈，原定1小时的交流持续近3小时才结束。
这两位科学创始人来自中国科学院系统，过去在CRISPR-Cas、碱基编辑等方面做了很多国际前沿工作，尝试对传统基因编辑工具进行安全性改进，但都无法完全克服应用在慢病上的潜在风险。
后来，他们在深入研究表观遗传基因调控时，发现了一种全新的表观遗传调控工具，不仅克服了安全风险，还突破了一直以来“DNA甲基化与组蛋白修饰难以同时进行”的挑战，这也让高效持久地调控基因的表达成为了可能。
“谈完之后，我就觉得机会来了。”张宝弘坦言，从待遇及公司规模与成熟度来看，彼时益杰立科都不是最好的选择，但他还是决定放手试一下，原因有二：一是益杰立科专注的慢性肝病、代谢、心血管等领域，是他最熟悉、工作经验积累最丰富的领域；二是表观遗传基因调控作为一种全新的基因调控技术，有望在常见的慢病领域实现应用。
表观遗传基因治疗兴起
首次碰面后，三位创始人决定马上采取行动，并在不到一周的时间内就将益杰立科的商业计划书框架确定下来。
张宝弘还总结了公司表观遗传基因调控的三个关键优势：一是利用内源性的基因调控通路，生物学成本低且基因调控效率高；二是不改变DNA序列，安全性很好；三是模拟了“印记基因”生物学调控效应，疗效持久。
图片来源｜益杰立科
这份商业计划书很快吸引了投资人的关注和支持，益杰立科正式扬帆起航。
同一时期，表观遗传基因调控领域还有Chroma Medicine和Tune Therapeutics也获得了恩颐投资（NEA）、Cormorant Asset Management等投资人青睐。
“这无疑给益杰立科和业界增添了信心，说明科学驱动下的表观遗传基因调控正在被更多科学家和投资人关注和期待。”张宝弘表示。
据文献报道，表观遗传学的概念早在1942年便提出，真正的兴起却是在20世纪80年代。尽管利用表观遗传学设计和开发的药物已成为肿瘤治疗的重要手段，但在慢病领域针对致病基因转录进行高效持久调控的疗法尚未产生。直到2021年以后多家新锐陆续出现。
在张宝弘看来，表观遗传基因治疗之所以能在近几年具备商业化疗法开发的可行性，主要得益于基因编辑技术的发展和LNP药物递送系统的成熟。
前者允许科学家定点编辑基因组任意位点，后者则突破了传统的病毒载体容量限制，使得目标产品能够高效精准递送到靶器官。
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图片来源｜益杰立科
他进一步表示：“任何一个科学突破都不完全是偶然，而是必然的过程。特别在制药领域，很多疗法实际上是多个技术应用成熟后共同推动的成果，表观遗传基因治疗也不例外。”
有望开展全球首次人体临床试验
“目前各家公司的表观遗传基因调控技术在生物学的设计理念上相同，但元件略有不同，且专利壁垒和技术门槛都比较高。”张宝弘说。
在他看来，益杰立科的领先优势在于开发了一套表观基因调控工具箱，在AI技术平台的帮助下可以对人体不同的致病基因基于其表观遗传调控特点进行适配，从而找到最佳的应对办法。
目前，这套工具箱包含数十种工具，且数量仍在增加，未来不同领域的疾病都可以个性化的订制适配。同时，针对部分肝内致病基因靶点，表观遗传调控技术也有望解决小核酸（siRNA）和反义核苷酸等技术解决不佳的难题。
益杰立科已利用这套工具开发了针对乙肝病毒（HBV）感染的候选药EPI-003，并计划于今年底在澳大利亚、新西兰等地开展1期注册临床试验。
据益杰立科介绍，EPI-003可长期抑制cccDNA和整合HBV DNA的转录活性，从源头降低HBsAg水平，与其他HBV药物和待开发分子比更具优效性，有望实现乙肝病毒慢性感染患者功能性治愈，甚至完全治愈。
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另外，公司针对PCSK9开发的降脂疗法也计划在今年4月中旬到5月底之间启动IIT，针对杂合子家族性高胆固醇血症（HeFH）患者。
“益杰立科有望开展全球首个表观遗传基因疗法的人体临床试验，一旦在人体试验上与生物学上的概念验证一致，我们将快速在慢病领域做更多的管线布局和投入。”张宝弘说。
他进一步表示，在全球老龄化日趋严重的背景下，慢病将给整个社会带来沉重的负担。凭借“一次给药、终身获益”以及同时操控多个基因表达的优势，未来表观遗传基因疗法的最佳应用场景在慢病。
不过，要把这项技术真正开发成疗效精准、安全可控的革命性疗法仍面临诸多挑战，比如载体给药的递送效率，肝脏之外其它组织器官的递送，LNP的工艺开发、放大和质量控制等。
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在张宝弘看来：“新药研发本身就很难，需要时刻怀着敬畏之心。只有真正热爱和坚持初心，创业才会成为美好的事。”
“同时我也觉得应该肩负起培养下一代人才的责任。未来中国的新药想在世界立足，除了要把科学做扎实，还需要一批在制药领域实战经验丰富的有志青年。”他说。
编辑 | 戴佳凌
dai.jialing@PharmaDJ.com
总第2084期
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