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加入君实生物三年，Keegan博士带来了丰富的临床和监管双重视角下的药物开发流程相关知识，对美国、加拿大、欧洲和英国的药物临床开发流程也有深入了解。同时，君实的美国临床团队规模发展壮大。
原文首发于研发客英文版PharmaDJ，标题是Dr. Patricia Keegan on 30 years at the FDA and 3 years at Junshi。
Patricia Keegan博士曾是一名肿瘤科医师，也是资深的肿瘤药品监管法规方面的专家，担任过FDA肿瘤卓越中心（OCE）副主任。2020年8月，她离开了工作30年之久的FDA，加入了中国创新药企君实生物担任首席医学官（CMO）。
不久前，Keegan博士来到中国，研发客有幸对她进行了独家专访。在采访中，Keegan博士详细讲述了她在君实生物任职近三年来的工作，对公司全球临床开发项目和团队的发展规划，她本人的职业经历以及对中国创新药尤其是抗肿瘤创新药开发的看法。
研发客研究院院长储旻华与Patricia Keegan博士的现场访谈
Keegan博士介绍，君实生物目前在美国设有两个研发中心：一处位于旧金山，专注于早期研发；另一处位于马里兰，是Keegan和美国临床团队的工作所在地。她期望能帮助君实生物将更多的创新产品带到美国以及其他海外市场，并建立起一支高效的海外研发团队。
临床和监管双重
视角下的药物开发经验
研发客：可否分享一些您在君实生物的日常工作？
Keegan：
我正对君实在美国和其他中国以外地区所需的研发基础系统进行考察，从而建立相应的规范开发流程。这项工作还在进行中，每一天都会有些不同。
我通常会在一大早或者深夜和中国同事开会，讨论临床试验的进展情况或者有关试验方案的相关报告。我们会一起制定新的临床方案，评估临床试验的结果，准备FDA、EMA的申报材料，以寻求公司核心产品在当地的上市批准。剩下的白天时间，我会用来处理美国或欧洲相关的事务。
研发客：在过去三年里，您为君实生物带来了哪些变化？
Keegan：
我的专业背景是一名肿瘤科医师，先是在北卡罗来纳大学担任助理教授，后来每周有一天在美国国家癌症研究所（NCI）门诊部做顾问。
在FDA工作的30年里，我先后在生物制品审评与研究中心（CBER）、药品审评与研究中心（CDER）工作，最后一个与临床试验监管有关的岗位是OCE的部门主管，负责药品申请上市临床研究的评估工作，包括头颈癌、肺癌、黑色素瘤、肉瘤、儿科癌症等不同瘤种的抗肿瘤药物。我还做过一些法规制定方面的工作，特别是我在FDA的最后一年期间。
因此，我（给君实）带来了丰富的临床和监管双重视角下的药物开发流程相关知识，对中国以外地区，包括美国、加拿大、欧洲和英国的药物临床开发流程也有深入了解。
我刚加入君实时，我们在美国的临床团队规模还很小。现在，经过不断发展壮大，有更多的医学、药政、项目管理、统计、药理、临床运营人员和顾问加入了我们。对于在美国开展临床试验，我们与中国同事的合作已变得更加密切。
研发客：您在君实生物的下一步工作计划是什么？
Keegan：
首先是继续搭建和完善我们的美国团队，并在美国和中国之间建立更紧密的交流，继续在推进临床开发的过程中优化我们的流程，更好地整合我们的产品在各项临床研究中的数据，比如能否在中美团队合作制定创新型临床设计和方案时找到更好的方式来收集数据，实现无缝整合。
美国团队正努力做到互补，这样就不仅仅是在复制中国团队的工作，而是结合互补信息来丰富我们对产品的认知。举个例子，美国团队可以通过开展只能在中国以外进行的研究，来评估产品的某些特性，比如药物代谢和疗效是否因种族或地区而存在差异。
研发客：您在FDA工作了30年，是什么促使您从肿瘤科医师、大学教授转而为FDA工作？又是因为什么原因，您选择加入君实生物？
Keegan：
我第一次的职业转换和我丈夫的工作变动有关。后来在FDA工作了这么多年的主要原因是，我能够非常直接地与那些从事新药研发的药企一起工作。
我曾负责监管生物制品几乎所有适应症的临床试验和开发项目，其中有一些是用于治疗癌症的。作为肿瘤科医师，那些药物对我来说非常有趣。我的职能工作包括提供监管建议，与药企合作以最高效的方式开发他们的药物，以便提供FDA批准药物所需的证据。
我也参与了很多与其他组织的合作，例如NCI和美国小企业管理局（SBA）的试点项目，与小型企业合作开发罕见病药物。这个项目让我对药物开发的商业方面有了深入了解，与进入药物开发阶段的企业进行非常密切的合作，这很吸引人。
在FDA，每天都是一种新的体验，因为药物不同，它们的作用机制也不同。我可以监管基因疗法、细胞疗法、单克隆抗体、小分子药物和传统癌症化疗药物的开发工作，有很多成长的机会，是一份非常能增长智慧的工作。
当我有机会离开FDA来君实工作，了解到这家公司拥有非常有意思的产品管线，这确实引起了我极大的兴趣，我想从另一种视角重新回到药物开发领域。因为在FDA，我们总在对别人提交的方案作出反馈。为企业工作的不同之处在于，你就是那个积极开发药物提出提案的人。
特瑞普利单抗全球拓展
将作为公司IO药物的范本
研发客：君实生物的研发管线中有7款产品在中美两地获准进入临床，其中包括特瑞普利单抗和tifcemalimab（抗BTLA单抗）。可否介绍下君实生物目前的海外临床试验和产品申报情况？下一步的计划是什么？
Keegan：
我加入君实时，公司已启动了30多项临床试验，其中包括许多大型临床或进入到后期阶段的临床试验。在那之后，我们继续在美国开展了一些1期研究和早期剂量探索性试验，以及特瑞普利单抗和tifcemalimab的早期活性研究。此外，我们经过考察，也为肿瘤药的开发项目在欧洲开设了一些临床中心。
当前，我们正期待着特瑞普利单抗能够在美国获得上市批准。我们也向欧盟EMA和英国MHRA提交了该产品的上市申请。除此之外，我们在很多国家和地区建立了合作关系，比如中东、北非等市场，推动我们的药物在全球可及。特瑞普利单抗有望在全球范围内拓展应用，因为它已在大量针对不同瘤种的临床试验中取得了成功，包括转移性和早期肺癌、三阴性乳腺癌、肾细胞癌。我们认为，特瑞普利单抗可能具有一些特性能够令其成为优效（bio-better）药物，非常具有药物活性。
我们会继续推进特瑞普利单抗在全球的上市申请工作，并将其作为公司未来肿瘤免疫药物的范本，比如正在美国或其他地区开展临床研究的tifcemalimab（BTLA）、TAB009/JS009（CD112R）、TAB006/JS006（TIGIT）等。此外，今年晚些时候还可能会有一些新产品进入临床。
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我们的许多新药尚处于早期临床阶段，但我们希望能够尽快推进这些药物进入到国际多中心临床研究，这将帮助我们了解区域性影响，不只是种族差异，也许还有文化层面，或是疾病本身的差异。
研发客：君实生物选择申请相对小的适应症（如：鼻咽癌、食管癌），作为进军美国和欧洲市场的第一步。您如何看待这个策略？
Keegan：
FDA已经明确表示，如果你要做一项单一国家的试验，应该说明为什么这项试验只在该国家或地区开展。
美国所谓的一些“罕见病”其实在中国并不罕见，比如鼻咽癌和食管鳞癌在中国的发病更常见。所以，哪里有病人就在哪里在做临床试验是合乎常理的。
选择那些在中国人群中常见、而在欧美较少或临床开发滞后的疾病，你可以在中国更快、更有效地完成试验、取得结果，而这些数据恰恰可以同时帮助到多个群体。比如，鼻咽癌领域所有的主要临床试验，甚至是化疗方案的研究，都是在中国进行的，却在欧洲和美国得到广泛采用，因为它们都是实施良好的对照临床试验。
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我认为FDA已经认识到了这一点，该机构在一些学术期刊上发表评论称，对于这些罕见疾病，当你不可能在美国进行临床试验时，FDA将考虑那些在疾病更常见、研究更易开展的地区的研究数据。这类研究也可以满足美国民众的需求。
开发first-in-class药物“充满挑战”
研发客：与特瑞普利单抗不同，君实生物正在开发的tifcemalimab、抗CD112R单抗都是潜在的first-in-class药物。请问开发这类药物需要面临哪些挑战？
Keegan：
当你非常了解药物的机制，并掌握了很多同类药物的数据，那么相对来说，你会更容易对自己产品的早期临床试验数据抱有信心。不过，如果你开发的是一款first-in-class药物，是真正的新药，可掌握的外部信息很有限，这就会带来一些不确定性，开发过程确实充满挑战。
早期的临床试验总会非常艰难，因为这类研究往往只纳入了少数病人，而且他们通常都已经接受过多线治疗，不太可能显示出较大程度的肿瘤缩小。但有时你可以运用其他方法来衡量药物是否有效，能否继续向前推进。
我认为你真正需要去做的是对你自己的产品做深入了解。你可以试着依靠你对药物的了解，花更多时间发掘有关药物如何起效的新信息。当你在开发这款药物时，为什么会认为它有效？认为它有效的关键原因有哪些？也可以继续在实验室或人体进行研究开发，看看这款药物在人体中所表现出的疗效与它在动物和细胞系中是否一致。
国际交流学习有助于找到开发的最佳路径
研发客：一些中国药企正在尝试通过建立海外研发中心来实现产品在欧美或其他市场的落地，您如何看待这一趋势？
Keegan：
我认为这种趋势是好的。中国现在是ICH的正式成员，所以中国的药物开发流程和路径与海外相似，这使得中国药企更容易走向国际化。
最好的临床试验会从全球视角来审视疾病，尤其是抗肿瘤药物。通过观察药物在不同人群和地区中的表现，来鉴别其中的安全性和疗效差异，对于开发药物很有帮助。我认为各国的药品监管机构也正在意识到这一点。
不过，有的时候，当你已经掌握了足够多的信息，能够推断特定类型的药物不太可能出现这种差异，也就不太需要开展研究来寻找差异。然而监管机构不一定有足够的数据，他们不知道什么时候这种研究是必要的，什么时候不是。
因此，目前大多数国家的监管机构都乐于见到在多个国家或地区开展的临床试验，特别是后期临床，这样他们就可以丰富他们的知识库，同时有助于他们判定何时需要开展多地区研究。
在我看来，开展多地区研究是快速获得数据的一种方法，但它并不总是必要的。所以，我认为多多交流、互相学习是一件好事，特别是美国公司将更多地了解中国的药物开发，而中国的公司也将更多地了解美国、欧洲或非洲的药物开发。通过这种方式获得的数据，其重要性在于我们能够借助它搞明白开发和检测有效药物的最佳路径，从而把药物提供给最需要的人。
研发客：您认为中国药企在与国外监管机构（如FDA）沟通时，需要注意哪些方面？
Keegan：
在开始临床试验之前与监管机构进行沟通是有益处的。问题是，在你开始试验之前，需要与多少监管机构，多少地区，进行多少次沟通？哪里是“甜蜜点”（sweet spot）？
当大家都是ICH的成员国，并遵循相同的指导原则时，人们希望不必再与每个国家的监管机构都反复进行沟通。不过，比较谨慎的做法还是分别与CDE、FDA和EMA进行沟通，以了解不同机构对于证明一款药物的疗效所必需的临床数据和终点是否存在差异。
我在FDA工作时经常碰到这样的情况——FDA认为可以很好地衡量药物是否有效的终点或结果，并不为欧洲监管机构所接受。因此，在你制定开发计划过于深入之前，最好先确认所有地区对药物有效性审批的主要衡量标准，以及对试验设计或开发路径等方面的看法。
编辑 | 姚嘉
yao.jia@PharmaDJ.com
总第1917期
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