#药闻简讯# 行业评论：对于许多公司和投资者来说，最近的“生物技术冬天”是多么寒冷。由于负面数据读出和临床挫折水平高得令人痛苦，以及公司重组和业绩不佳，我们看到整个行业的负面情绪持续存在。当你在这样的冬天时，很容易认为你永远不会出现。然而，随着并购的稳步增长、积极的数据读数和宏观经济状况的改善，事情终于在 2023 年底开始解冻。您可以感觉到生物技术行业开始注入新的活力。
当我们看到这些绿芽开始在更广泛的层面上萌芽时，我想在HotSpot磨练一个接近我们内心的领域：免疫肿瘤学（I-O）。
与最近对GLP1类似物在解决肥胖流行方面的临床和商业成功的热情形成鲜明对比的是，免疫肿瘤学（I-O）一直处于稳步下降的轨道上。I-O领域非但没有引起人们的兴奋和兴趣，反而充满了失望和临床挫折。十年前，抗PD-1药物颠覆了肿瘤治疗的格局，改变了癌症患者的治疗模式，进而为开发这些药物的公司创造了巨大的价值。凭借如此巨大的成功，业界一头扎进 I-O 领域，致力于开发第二代 I-O 疗法，以满足许多患有各种肿瘤类型的癌症患者仍然存在的大量需求也就不足为奇了。
那是I-O治疗进步中漫长的“冬天”的第一片雪花开始飘落的地方。尽管在工业界、科学界和医疗保健投资者中对一些第二代药物进行了大量讨论，但绝大多数药物在关键方面都存在不足：
1) 大多数第二代免疫检查点抑制剂仅为高度复杂的多因素问题提供单一的机制解决方案，该问题可能需要“多药理学”方法。
2) 绝大多数努力都无法建立PK、靶点参与、生物学效应和肿瘤变化之间的关键联系。这些联系为进一步投资和转向早期治疗线提供了非常重要的“相信理由”。
3) 这些药物在很大程度上缺乏能力，甚至没有潜力证明任何单一药物的临床活性，而是默认与批准的标准护理疗法联合使用，这混淆了检测新药物真实效果的能力。
由于机制原理不完整，数据集没有在剂量-PK/PD活性之间划清界限，也没有明确的单药临床活性，很难看出价值创造会在哪里出现。通常它没有。作为一个类别，自从帕博利珠单抗和纳武利尤单抗等药物出现以来，新型I-O仅在选定的患者群体中取得了有限的成功。
然而，尽管这个漫长的冬天，从CD3双特异性到细胞疗法，到癌症疫苗，以及最近新的细胞内机制，新的方法已经开始扭转局面。
以Janux Therapeutics为例，这是一家专注于开发免疫疗法的生物技术公司，该疗法可产生肿瘤特异性免疫反应，以攻击和杀死肿瘤，而不会破坏患者的健康组织。今年 2 月，Janux 分享了他们为两个项目生成的数据的早期研究，包括来自其 PSMA 定向、抗 CD3 和 EGFR 定向、抗 CD3 的 T 细胞接合器抗体的 1 期研究的新数据。Janux报告了明显的单一疗法活性的迹象，其PSMA定向的T细胞接合器在高度预处理的转移性去势抵抗性前列腺癌中具有可喜的疗效，并且在非小细胞肺癌患者中使用EGFR定向的T细胞接合器具有令人印象深刻的确认部分反应。虽然还为时过早，但这些数据表明了推进这种模式的明确前景。
细胞治疗领域是另一个推动IO领域的领域，这是一种科学方法，涉及工程T细胞，在注入患者时驱动抗肿瘤免疫反应。其中一家公司Arcellx最近报告了其主要CAR-T开发候选药物在多发性骨髓瘤中的1期研究的持续长期反应。令人信服的数据让整个行业兴奋不已，并通过扩大与Kite Pharma（吉利德公司旗下）的合作伙伴关系推动了制药公司的参与。
另一种有前途的I-O方法是癌症疫苗。一个值得注意的后期候选治疗药物是Moderna和默克的mRNA-4157，它正在推进3期临床开发。该候选药物利用人工智能技术对患者的肿瘤和健康组织进行测序，进而利用这些信息来创建疫苗构建体，该构建体旨在诱导针对携带这些生物标志物的肿瘤细胞的免疫反应。Moderna疫苗技术在癌症中的应用是I-O创新方法的又一个例子，科学界和工业界以及卫生当局都热切期待这些数据，他们似乎已经准备好并愿意与申办者就这种方法进行合作。
在HotSpot，我们希望通过我们的CBL-B抑制剂成为I-O新增长的一部分，该抑制剂目前正在进行1期剂量递增。CBL-B是我们选择的一个靶点，因为它有可能避免困扰其他候选药物的陷阱。从机制上讲，CBL-B是免疫系统的主要调节因子，其抑制提供了一种多药理学方法来增强T和NK细胞的活化，在肿瘤微环境中驱动更强大和持续的抗肿瘤免疫反应，并使肿瘤杀伤免疫细胞不易受到抑制。我们已经设计并正在执行一项 1 期研究，以在靶标参与、生物效应和临床活性之间建立明确的联系。至关重要的是，这种机制和研究设计将使我们能够看到单一疗法活动的迹象。我们对我们的早期进展感到鼓舞，并热切期待随着我们计划的推进分享临床数据。
总而言之，虽然现在还为时过早——这些绿芽还只是嫩芽——但新出现的数据和重新振兴的行业焦点让我们相信下一代 I-O 的希望开始成为现实。让我们希望，随着夏天的到来，这些绿芽中的一些继续生长，并最终开花结果，成为下一代I-O领域。