石药正式加入“围剿”AZ的队伍。
撰文| Kathy
编辑| 顿河
经历更名、诉讼、和解等诸多风波之后，国内第五款三代EGFR-TKI姗姗来迟。
5月20日，国家药监局批准倍而达药业申报的1类创新药甲磺酸瑞齐替尼胶囊（商品名：瑞必达）上市，用于既往经表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）治疗时或治疗后出现疾病进展，且经检测确认存在EGFR T790M 突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者的治疗。
瑞齐替尼也成为国内第五款三代EGFR-TKI抑制剂。
早在2021年，石药集团就与倍而达达成合作协议，引入瑞齐替尼。这也意味着，石药未来将直面来自阿斯利康、翰森、艾力斯与贝达的冲击，又或者说，是石药加入了翰森、艾力斯、贝达“围剿”阿斯利康奥希替尼的队伍。但不论哪种形式，本就白热化竞争的三代EGFR-TKI战场，都变得更加焦灼且充满悬念。
更名、诉讼、和解
瑞齐替尼的上市之路颇为波折。
2021年5月时，瑞齐替尼的名字还叫“瑞泽替尼”，倍而达就向CDE递交了上市申请。据Insight数据库显示，至2023年5月，该产品的上市申请已经离开补充资料任务。直到今年一月，倍而达药业/石药以瑞齐替尼的名字再次递交了产品上市申请。
瑞齐替尼是一款不可逆、高选择性的第三代小分子表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(EGFR-TKI)，对EGFR敏感突变及EGFR T790M耐药突变具有显著的抑制活性。早在瑞齐替尼首次递交上市申请前，这款三代EGFR-TKI就已经被石药集团相中。
2021年3月9日，石药集团宣布其全资附属公司石药（上海）有限公司已与上海倍而达药业订立产品授权及商业化协议，通过股权认购获得第三代EGFR-TKI（BPI-7711胶囊）产品授权及商业化权利，可于中华人民共和国（包括香港特别行政区和澳门特别行政区，但不包括台湾地区）进行BPI-7711胶囊的商业化活动。
瑞齐替尼可以说是一位“有故事的同学”。
提起国产EGFR-TKI，就离不开贝达药业。贝达药业自主研发的埃克替尼，是中国第一个小分子靶向抗癌药，也是一代EGFR-TKI抑制剂。而倍而达创始人兼董事长张晓东，在2003年时与丁列明、王印祥共同创办了贝达药业。彼时，张晓东在美国注册的创新医药公司（Beta Pharma Inc.美国倍而达）以EGFR酪氨酸激酶专利合成技术入股，成为贝达药业的创始股东之一。不过，到了2013年，张晓东逐渐脱离贝达药业并自立门户，到2014年时，张晓东通过倍而达向贝达药业就避免同业竞争等内容出具了《承诺函》。
2016年4月，倍而达的三代EGFR-TKI药物BPI-7711（瑞齐替尼）获得临床批件，彼时，贝达药业认为张晓东违反了不竞争承诺，并于2019年提出诉讼。而倍而达方面，也因贝达药业于2018年引进益方生物的三代EGFR-TKI药物BPI-D0316（贝福替尼），认为贝达药业通过益方生物抄袭BPI-7711，在2020年时将益方生物与贝达药业一起告上法庭。
历时3年多的“扯皮”后，2023年4月，贝达与美国倍而达、上海倍而达以及张晓东达成和解，美国倍而达赔付贝达药业《和解协议》约定的补偿款；美国倍而达、上海倍而达、张晓东承诺提交针对贝达药业其他相关诉讼的撤销申请；贝达药业有权享有BPI-7711在中国境内首次实现商业销售之日起至BPI-7711在中国境内首次获批上市之日起满10年期限内约定比例的销售分成。换言之，手握一代EGFR-TKI埃克替尼、三代EGFR-TKI贝福替尼的贝达药业，还将“坐享”一定比例的瑞齐替尼的销售收入。
虽然倍而达与贝达之间“冰释前嫌”，但倍而达与益方生物之间的纠葛，却仍在继续。
2023年11月，美国倍而达在美国起诉益方生物（被告一）、Yueheng Jiang（被告二）、Wansheng Jerry Liu（被告三）和Fox Rothschild, LLP（被告四）相关专利申请存在商业秘密盗窃。这已经是倍而达第三次以相同理由起诉益方生物。不过此前两次诉讼，均以倍而达主动撤诉告终。
对于和美国倍而达的诉讼纠纷，益方生物此前表示，公司对外授权产品BPI-D0316（贝福替尼）不落入本诉讼的争议标的的专利申请的权利要求保护范围，上述诉讼不会对BPI-D0316的上市和销售产生重大不利影响，不会对公司的生产经营产生重大不利影响。
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三代EGFR-TKI激战再起
随着瑞齐替尼今日获批，也意味着石药强势入局三代EGFR-TKI的“卷王之战”，与阿斯利康、翰森、艾力斯与贝达正面较量。
EGFR突变是肺腺癌患者中最为常见的驱动基因，亚洲人群的EGFR基因突变率显著高于欧美人种，普遍超过40%，如中国的非小细胞癌患者EGFR基因突变率就约为40%。作为EGFR基因突变患者的主要治疗药物，EGFR-TKI抑制剂也被称为上帝送给亚洲人的“礼物”。
近年来，随着对肿瘤分子生物学研究的不断深入，针对EGFR突变目前已经有一、二和三代的EGFR-TKI相继问世，四代EGFR-TKI也已经在研发中。
二十余年的时间里，EGFR-TKI的研发与产品迭代，离不开“耐药”两个字。
吉非替尼和厄洛替尼等一代EGFR-TKI对EGFR 19del/L858R敏感。但是，随着其在临床的广泛应用与推广，耐药问题逐渐显现出来，其中，T790M突变患者产生的耐药问题占到整体的60%以上。
这也催生出了靶向EGFR T790M和EGFR野生型的二代抑制剂阿法替尼、达可替尼。但由于缺乏选择性，临床上难以达到抑制T790M突变的有效浓度，并且毒性更强、负作用更大，未能成功实现对一代产品的迭代。
此后，更有效抑制EGFR T790M而对EGFR WT活性较弱的第三代EGFR-TKI相继面世。其中，阿斯利康的奥希替尼是首个三代EGFR-TKI。在瑞齐替尼上市前，国内共有4款三代EGFR-TKI获批，除奥希替尼外，翰森的阿美替尼、艾力斯的伏美替尼与2023年5月获批的贝达药业的贝福替尼已经开启了群雄争霸赛。
三代EGFR-TKI正凭借更具有优势的临床疗效取代一代EGFR成为主流药物。截至2022年，EGFR-TKI在国内市场销售额超100亿元。其中，第三代EGFR-TKI抑制剂占比接近70%，第一代和第二代EGFR-TKI抑制剂分割剩余的30%。较早上市的奥希替尼、阿美替尼与伏美替尼均已获得一二线治疗的适应证并进入医保目录，而贝福替尼目前只有二线治疗适应证纳入了医保目录，一线治疗适应证未能搭上2023年医保谈判的班车。或许，贝福替尼的一线适应证将与瑞齐替尼共赴今年医保的考场。
然而，即使如奥希替尼这样的重磅炸弹产品，也依然逃不开“耐药”的宿命。一方面，三代EGFR-TKI还在激烈厮杀中，另一方面，为解决耐药性而诞生的四代的EGFR-TKI已经悄然兴起，并陆续进入临床。如再鼎医药的BLU-945、红云生物的H002、齐鲁制药的QLH11811等，均可靶向T790M和C797S等突变，都已经处在I、I/II期临床。
石药的“下饺子”式创新
据弗若斯特沙利文此前的预测，到2030年时，国内EGFR-TKI市场规模将达到602亿元。引入瑞齐替尼“杀”入这一赛道，也被看做是石药对其肿瘤产品线的重要补充。
从2020年开始，石药曾多次强调引进产品的重要意义。石药在2020年年报的三个战略方向中，提到要提升研发创新能力和效率问题。在引入瑞齐替尼的2021年，仅当年石药就出手4次，与康宁杰瑞、康诺亚等国内biotech达成合作，交易金额超过10亿元。而这种手笔对于一家传统大药企而言并不多见。
为了更高效地推动BD合作，石药也在此前对其业务拓展部进行了重组，如，引进罗氏、第一三共、阿斯利康等MNC人才加入，搭建高效的BD团队，聚焦后期管线和前沿技术。从石药近年来BD的动作来看，一方面寻找神经系统、肿瘤、自免、心血管领域内处于关键性临床阶段的产品，以此增厚产品管线并快速推上市；另一方面针对肾病、眼科、消化代谢、基因治疗领域扩展新技术平台。
通过BD快速扩充管线提高研发效率的同时，石药也没有落下自研的脚步。
2023年报显示，过去一年石药集团研发投入费用增长21%，达到48.3亿元。从过去数年的数据来看，石药的年研发投入几乎每年都在以双位数增长。2021年时，石药年研发投入首次超30亿元，2022年就在此基础上增长16.1%，达到了39.87亿元。2023年更是研发费用“狂飙”上涨，研发费用支出占成药业务收入18.8%，几乎与全球Top20的MNC持平。
授权引进的同时，石药的国际化出海也走的有声有色。去年2月，石药向Corbus出售ADC产品SYS6002在美国、欧盟、英国等地的开发及商业化权利，石药收取750万美元的首付款，并有权收取最多1.3亿美元的潜在开发及监管里程碑付款以及最多5.55亿美元的潜在销售里程碑付款；同年4月，另一ADC产品CPO301在FDA获批临床，6月获得FDA加速通道资格，并在加拿大获批临床试验。
在自研与BD双管齐下的战略下，曾有投资者戏称，石药的研发就像“下饺子”，通过押注不同的新技术平台攻打未来江山。
在创新技术平台布局方面，石药可以用不遗余力来形容，已经布局了纳米制剂、mRNA、siRNA、ADC等八大技术平台，聚焦抗肿瘤、精神神经、心血管、免疫和呼吸、代谢及抗感染等重点领域，在研创新药项目110余个，其中大分子约40个、小分子约40个、新型制剂约30个。更是有超过60个重点在研药物已进入临床或申报阶段，其中7个已递交上市申请，18个处于注册临床阶段。
此外，石药的创新平台新诺威，也已经迅速打出了名号。在过去短短半年，两次展开相关资产整合动作，与巨石生物、百克生物打配合，从而晋升为具有想象力管线梯队的创新药企。
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