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前言
ADC药物发展20余年，其payload经历了从Calicheamicin（DNA损伤剂）、MMAE（F）/DM1（4）（微管抑制剂）到TOPI（拓扑异构酶抑制剂）的迭代。2024年AACR的ADC类摘要中，TOPI payload占据了半壁江山，而恒瑞公布的Her2 ADC以及英诺湖（Innolake）公布的B7H3 ADC，是唯二以艾日布林为payload的ADC，成为其中“另类”。今天小编就带大家总结一下那些以艾日布林为payload的ADC。
艾日布林
艾日布林（Eribulin）是从海绵中分离的软海绵素B的合成类似物，通过与微管蛋白结合，抑制微管蛋白聚合和微管的组装，发挥抗癌作用。2010年艾日布林在美国获批用于转移性乳腺癌的三线治疗，2019年在中国获批用于治疗局部复发或转移性乳腺癌。
艾日布林合成步骤多达60余步，是采用纯化学合成方法生产、结构最为复杂的非肽类药物，号称化药合成界的“珠穆朗玛峰”。其原研公司日本卫材的化合物专利于2019年到期，但国内能够合成艾日布林的公司寥寥，包括恒瑞、博瑞、西岭源等。
艾日布林具有良好的抗肿瘤活性，且与紫杉醇类微管蛋白抑制剂作用机制不同，使得艾日布林对紫杉醇耐药后患者依然有效。同时，艾日布林具有旁观者效应且对P糖蛋白(P-gp)不太敏感（不易被排出细胞外），使其具备成为一款优秀ADC payload的潜力。
国内“医药一哥”恒瑞的艾日布林小分子专利于2022年获得授权。2021年，恒瑞公开了以艾日布林衍生物ER300为payload的ADC专利。ER300在体外不同肿瘤细胞上的杀伤活性均略强于艾日布林（图1），且在犬体内代谢的半衰期也要比艾日布林更长（图2）。
在人弥漫性大B细胞淋巴瘤小鼠模型中，CD79b-艾日布林衍生物ADC的体内药效略好于已上市的Polivy（图3）。该项目代号SHR-A1912，目前处于临床I期，并于2024年2月获得美国FDA快速通道资格认定，用于治疗既往接受过至少2线治疗的复发/难治性弥漫大B细胞淋巴瘤(R/R DLBCL)。另外，该专利还通过偶联改造后的Trop-2抗体hRS7做了Trop-2 ADC验证，但基于艾日布林本身的高活性及Trop-2在正常组织中较为广泛的表达，该项目是否继续推进成疑。
图1 ER300细胞杀伤活性
图2 ER300犬药代实验
图3 CD79b-艾日布林衍生物ADC的体内药效
2024年恒瑞在AACR上展示了Her-艾日布林ADC SHR-4602的临床前数据（图4）。SHR-4602选用帕妥珠作为偶联抗体，具有良好的体外杀伤活性、内吞活性和旁观者效应，且在DS-8201 及SHR-A1811耐药的JIMT-1体内药效模型上表现出良好抑瘤活性，可用于DS-8201或SHR-A1811耐药的后线治疗。SHR-4602已于2023年4月获批临床。
图4 SHR-4602 2024 AACR摘要
另外，恒瑞还于2023年公布了艾日布林衍生物-抗叶酸受体（FRα）抗体偶联物专利。专利中的两个ADC分子体外活性上一个与卫材的MORAb-202（同样是艾日布林payload）基本相当，另一个优于MORAb-202。
卫材
作为原研公司的卫材自然不会错过用艾日布林开发ADC的机会。靶向FRα的ADC项目MORAb-202卵巢癌目前处于临床II期研究，并已于2021年与BMS达成了最高达24.5亿美元的合作。MORAb-202临床前猴HNSTD为1.95 mg/kg，小鼠药效模型最低有效剂量为0.41 mg/kg。2021年卫材公布了I期数据，爬坡剂量从0.3至1.2 mg/kg，Q3W，患者为FRα IHC阳性患者（＞5%）。22名患者1人CR，9人PR，8人SD，ORR=46%，DCR=82%，瘤种涵盖乳腺癌、肺癌、卵巢癌等（图5）。安全性方面，21人（95%）发生TEAE，其中淋巴细胞减少和中性粒细胞减少各10人（45%），其次为ALT升高（32%）、贫血和AST升高（各27%）。Grade 3 TEAE有6人（其中4人为肝毒性），Grade 4有1人（0.68 mg/kg组淀粉酶升高）；治疗相关间质性肺炎（ILD）5人（23%）；0.9 mg/kg组1人出现肝毒性DLT。
图5 MORAb-202临床I期疗效数据
2022年ASCO卫材公布了I期卵巢癌拓展组数据。拓展组分为0.9 mg/kg和1.2 mg/kg两个Cohort，病人是FRα IHC阳性患者（＞5%）。其有效应数据如图6所示，0.9 mg/kg组ORR=25.0%（n=6），1.2 mg/kg组ORR=52.4%（n=11）。从FRα表达上看，＞50%和＜50%无明显差异（可能人数太少）。安全性方面，ILD/肺炎是最常见的TEAE，2个Cohort分别为37.5%和66.7%（0.9 mg/kg均为1-2级，1.2 mg/kg组4.8%为3级）。其次为发热、头痛和恶心。Cohort 1和Cohort 2 Grade ≥3 的TEAE发生率分别为33.3%和28.6%。
图6 MORAb-202临床I期卵巢癌拓展组疗效数据
对比已上市的ELAHERE（Mirvetuximab Soravtansine），其临床II期SORAYA单臂研究剂量6 mg/kg Q3W，ORR=32.4%（n=105，5人CR，29人PR），病人为high FRα人群（IHC检测＞75%细胞大于2+染色）。主要的TRAE包括视线模糊（all grade、grade 3-4：41%、6%）、角膜病变（29%、9%）和恶心（29%、0%）。III期VS化药组的MIRASOL实验，仍旧是high FRα人群，ORR为 42.3%（n=227，化药组为15.9%），12例患者达到CR。安全性方面主要为眼毒性及胃肠道毒性，未发现新的安全信号。
除了FRα以外，卫材还有一款靶向Mesothelin的ADC MORAb-109处于临床前，该项目同样采用艾日布林payload，通过VC linker进行定点偶联，DAR为2。
百力司康
2018年百力司康和卫材签署许可协议，卫材授予百力司康多个使用布林作为有效载荷ADC的全球独家开发权。2023年，百力司康将HER2 ADC药物BB-1701 license out给卫材，总金额达20亿美元。
2023年ASCO公布的I期数据显示（图7），爬坡剂量0.4到2.6 mg/kg Q3W，All cancer types ORR=50% (13/26)，DCR=92.3% (24/26)。其中乳腺癌ORR=70.5% (12/17)，DCR=100% (17/17)。MTD未达到，无DLT。最常见的TRAE为周围神经病变、肝毒性、高三酰甘油血症、贫血、中性粒细胞减少等，无ILD出现。≥grade 3 TRAE (≥10 %)是周围神经病变。2例grade 4副反应为神经系统症状和脓毒症。2024年2月，BB-1701新开II期临床，适应症为HR+/HER2-乳腺癌。
除了BB-1701，百力司康还有一个靶向EGFR的BB-1705项目处于临床I期。
图7 BB-1701临床I期疗效数据
英诺湖
英诺湖成立于2020年，靶向B7H3的ADC ILB-3101是其自主研发的首个ADC产品，目前已经IND。英诺湖B7H3抗体专利已于2023年获得授权，但其中并未涉及艾日布林，而是用VC-MMAE进行了ADC的验证。从此次公布的摘要来看（图8），其B7H3 ADC内吞活性优于DS-7300，体内药效上对于Dxd耐药的模型仍有效。毒理方面，食蟹猴HNSTD为6 mg/kg（DS7000为30 mg/kg）。
图8 ILB-3101 2024 AACR摘要
西岭源
西岭源的艾日布林化药预计2024年中美获批上市。SMP-656是西岭源的首发ADC项目，抗体是三生国健的伊尼妥单抗，毒素为艾日布林，linker为具有自主知识产权的独特亲水性和稳定性的SuperHydra linker，其HNSTD号称是已知目前以艾立布林做为毒素ADC之冠。目前该项目处于临床I期。
结语
艾日布林因其合成难度形成壁垒，成为ADC payload中的少数派。从目前公布临床数据的艾日布林ADC来看，其有效性较好，但毒性较大，临床剂量明显低于TOPI或第二代微管抑制剂。除了艾日布林化药本身具有的副作用如神经毒性、血液毒性、肝毒性外，在卫材的FRα项目上还出现了间质性肺炎（ILD），值得进一步关注。艾日布林是否真的能在ADC界异军突起，还有待临床的进一步检验。