周一早上，$药明生物(02269)$ 那则用词惊吓的业绩预告击溃了投资者危若累卵的信心， CXO被带崩不算，就连11月以来还算不错的创新药企市场氛围也基本告吹。无妄！
周一晚上，$和誉-B(02256)$ 宣布与德国默克达成了关于Pimicotinib（ABSK021）的独家许可协议，获得首付款近5亿人民币，并且不计入销售提成的潜在交易总额高达43亿。还好有这记早不如巧的回旋踢提醒大家，中国研发的创新药是具备强大生命力和吸引力的，和誉医药这样的源头创新药企已经能够做到点突破。漂亮！
Pimicotinib为何这么值钱，和誉的宝库还有哪些珍藏，让我们翻开日志，品品这家公司的炼金之道。
中美欧全优生Pimicotinib
由和誉医药独立研发的Pimicotinib，是中国首个自主开发并进入全球多中心临床试验III期的高选择性高活性CSF-1R小分子抑制剂，正在中国、美国、加拿大和欧洲开展同步研究。它在全球同类药物中首个获得中美欧三地突破性治疗药物认定和优先药物认定用于治疗不可手术的腱鞘巨细胞瘤（TGCT），而这类认定是成为重磅药物的必修课。
TGCT是一种局部浸润性软组织肿瘤，主要因过表达CSF1引起，临床表现为受累关节肿胀、疼痛、僵硬和活动受限，严重影响患者生活质量。手术切除是TGCT长期以来的经典治疗手段，但部分患者由于切除难度大，可能涉及全滑膜切除、关节置换甚至截肢，手术并发症风险也较高，并不适合手术切除；另有文献报道超过50%的弥漫性TGCT患者手术切除后仍出现复发。流行病学数据显示，中国和美国每年新发TGCT人数约6 万人和1.4 万人，有大量不可手术的存量患者急需药物治疗。
Pimicotinib用于TGCT的临床表现太好了。11月初，在爱尔兰举行的结缔组织肿瘤学会年会上，和誉医药公布了Pimicotinib的临床Ib期试验TGCT患者一年长期随访数据的进一步更新，其中50 mg QD队列和25 mg QD队列客观缓解率（ORR）分别达到了87.5%（28/32，包括3例CR）和66.7%，且安全性耐受性良好。相比之下，全球唯一已获批上市的用于治疗 TGCT 的 CSF-1R 靶向药物在注册性III期临床中的ORR不到40%，且由于潜在肝毒性被FDA挂了黑框，患者需通过风险评估与缓解策略计划才能使用；另一款竞品AMB-05X 的 II 期临床试验的 ORR 为 38%。Pimicotinib的疗效不能用超越来形容，应该说是绝杀。
CSF-1R是一种巨噬细胞靶点，在多类肿瘤中发现其高表达和预后不良正相关，因此Pimicotinib在胰腺癌、乳腺癌、骨肉瘤和脑胶质瘤等领域均有一展身手的可能。数日前，在上海交大附属仁济医院刚刚完成Pimicotinib治疗晚期胰腺癌II期临床试验国内首例患者给药。胰腺癌被称为癌王，死亡率与发病率接近，恶性程度高而进展迅速，绝大多数病人没有治疗手段。如果未来Pimicotinib表现出色，将是胰腺癌患者巨大的福音。
实体瘤以外，Pimicotinib已经在向慢性移植物抗宿主病（cGVHD）、肺纤维化、肌萎缩侧索硬化症、多囊肾病等难治性非肿瘤领域领域拓展适应症。cGVHD主要病理过程为免疫炎症反应，特征性病理改变是慢性组织修复和纤维化，一线标准治疗是糖皮质激素，但是超半数患者会出现激素耐药，需要进行二线治疗。Pimicotinib有望通过降低供体来源髓系巨噬细胞在受体组织中的扩增和浸润来缓解cGvHD，目前也处于II期临床研究阶段。
大概率能够拿下首个适应症，再通过开展多领域临床，把潜在使用人群规模扩大再扩大，从而谋求最大的市场潜力，这既是和誉医药对其候选药物做临床开发的一贯策略，也是默克重金迎娶Pimicotinib的根本原因。
“宝库”和誉医药
Pimicotinib以外， 和誉医药还有多个在研靶向创新药正被业界伙伴所追求，来看看它们的绰约身姿。
FGFR4抑制剂Irpagratinib（ABSK011）与Pimicotinib并称和誉双姝。10月下旬， Irpagratinib在晚期肝细胞癌（HCC）患者的首次人体试验临床数据于2023年欧洲肿瘤学会（即ESMO，全球最大规模最高水平的肿瘤领域学术会议之一）年会重磅披露，BID队列在经治的FGF19过表达的HCC患者中ORR达到了40.7%，且没有出现发生频率超过10%的三级以上不良事件，疗效与安全性均远超曾经被寄予厚望的Blueprint 候选药物，后者ORR为17%，安全性方面有两项三级以上治疗相关不良事件，发生频率分别为11%和15%。尽管Irpagratinib是全球第十顺位进入临床的FGFR4抑制剂，但由于大多数前辈们临床表现欠佳而停止开发，Irpagratinib很可能逆袭为同类首创。
Irpagratinib的潜在市场规模比Pimicotinib还要大。全球肝癌每年新发病例数达90.6万人，病死83.0万人，我国约占全球半数。现有一线治疗手段包括索拉非尼单药（ORR 2%）、仑伐替尼单药（ORR 19%）、阿替利珠单抗联用贝伐珠单抗（ORR 29.8%）、以及替西木单抗联用度伐利尤单抗（ORR 20.1%）；数种后续疗法中，纳武单抗联用伊匹木单抗ORR达到32%，而包括药王帕博利珠单抗在内的ORR普遍更低。
为了实现OS获益的终极目标，和誉医药已经启动两个方向的联用方案研究，一是免疫检查点PD-(L)1抗体药物+FGFR4抑制剂，比如阿替利珠单抗+Irpagratinib；二是FGFR4抑制剂+多靶点激酶抑制剂，比如Irpagratinib+仑伐替尼。如果未来双药甚至三药联用方案成功，HCC市场将会完全爆发。
Fexagratinib (ABSK091)是一款处于临床二期的高选择性FGFR1/2/3抑制剂。此前公布临床数据显示，ABSK091治疗伴有FGFR3突变的患者ORR为44%，显著高于已获批同类药物。和誉生物已与百济神州就ABSK091与替雷丽珠单抗针对FGFR2/3变异的尿路上皮癌的联合疗法建立合作伙伴关系。除开发尿路上皮癌领域应用外，ABSK091还在2022年3月获得美国食品药品监督管理局授予治疗胃癌的孤儿药认定。
同在今年ESMO大会上，和誉医药公布了PD-L1小分子抑制剂ABSK043在晚期实体瘤患者中的首次人体试验剂量递增部分的初步结果。ABSK043已爬坡至1000 mg BID，目前耐受性良好，未报告剂量限制性毒性事件，且具有与单克隆抗体免疫检查点抑制剂一致的安全性特征；与靶点相关的PD效应与PD-L1的抑制一致，也与PD-(L)1单抗已报道的数据一致；已在研究中观察到初步的抗肿瘤活性。PD-(L)1是百年一遇的现象级抗肿瘤靶点，现在都是抗体做青衣花旦；作为小分子，ABSK043的差异化优势明显，免疫原性风险小，口服治疗便捷，生产运输成本低，并有可能深入肿瘤组织内部发挥作用。
和誉医药的新一代PRMT5*MTA抑制剂ABK-PRMT5-1也极具特色。其临床前研究登陆了第35届国际分子靶标与癌症治疗大会（即ENA大会，全球最高质量的聚焦分子靶向与肿瘤治疗的研究会议），数据显示，ABK-PRMT5-1能强效地抑制MTAP缺失的肿瘤细胞的增殖而对MTAP野生型细胞系的影响很小；在MTAP缺失的异种移植瘤模型中，口服给予ABK-PRMT5-1能强烈抑制肿瘤的生长；此外，ABK-PRMT5-1在动物体内表现出显著的入脑特性。由于无法区分PRMT5/MTA复合物和PRMT5，上一代PRMT5抑制剂长期无法成药，ABK-PRMT5-1有望成为同类首创药物。
猜测一下，在和誉医药这么多有潜力的管线中，下一个出嫁的会是谁？明年一季度是否会出现比将Pimicotinib卖给默克更劲爆的交易呢？从临床进度考虑，我会给Irpagratinib投一票。
和誉精英团的炼金方略
考察和誉医药的发展史，成立七年，已有16条在研管线，其中10个处于临床阶段；团队人数在2022/23年逆势扩展至250人。
创始博士三人组徐耀昌、喻红平、陈椎都是跨国药企摸爬滚打数十年的老将，开发过的多个项目成功实现商业化，如第三代EGFR抑制剂阿美替尼、抗抑郁药度洛西汀、泛FGFR抑制剂厄达替尼、抗偏头痛药拉米替坦、长效GLP-1受体激动剂聚乙二醇洛塞那肽、CDK4/6抑制剂瑞博西尼、BCR-ABL抑制剂氟马替尼及BCL-2抑制剂维奈托克。
首席医学官嵇靖博士拥有 20 多年跨国药企领导和管理新药临床开放的工作经验以及 4 年临床从医经验；副总裁兼 CMC 主管张臻博士拥有近 20 年行业经验，具有小分子 CMC 产品研发方面的深厚专业知识和成功经验；总法律顾问李勇毅先生，曾担任康德乐亚太区和礼来中国的副总裁兼总法律顾问，有丰富的国内外商业合作经验；BD负责人姜华博士专注药企战略发展与业务拓展近二十年，曾在80多个国家和地区开展全球业务。
这样的精英团队采用的策略可谓简单接地气。第一，聚焦小分子药物，团队最懂的领域就是最有优势的，不会盲目涉及新技术平台。第二，差异化立项，虽然公司发展早期是瞄着同类最优的目标去开发成熟靶点，但由于前浪扑在沙滩上，依然有成为同类首创的可能，而当前则更加大胆地挑战未成药靶点。第三，在药物开发中尽早考虑全球化临床布局并积极沟通，根据海内外监管要求同步设计方案，这也是Pimicotinib在中国和美国获批的III期临床试验方案完全相同并能够全球同步启动的原因。第四，前文已述，先拿下首个适应症，再进行广泛拓展以夯实市场潜力。第五，极为看重BD在生物技术企业发展中的关键作用，成立第二年就开始系统性开展BD工作，凝聚业内伙伴的力量进行项目开发并加速商业化进程。
从21年到现在，和誉医药已经分别和老牌跨国药企默克与礼来、国内靶向药商业化新贵艾力斯、罕见病开发者曙方医药达成了合作。随着管线纷纷进入后期开发阶段，BD交易会更加频繁。
当下国内创新药市场和美欧有差距，二三十倍的价差大家都看得到。事实证明多数企业自建团队商业化的成本和收益极不匹配，投资者们希望看到资金高效利用而不是赔本赚吆喝，与跨国药企的合作不但能带来现金和加速产品的商业化进程，也给企业的技术实力做出关键性背书。随着国内猎药者越来越成熟，像和誉医药这次漂亮的回旋踢在今后会越来越多。