从前年底开始MNC疯狂扫货adc（预算本身也会集中每年年底花），就开始掀起adc浪潮。之前一直没有评论过，一直在学习，随便讲讲一些学习理解感悟，不准确的纠正。
adc就是是抗体+连接子+毒素，分别解决三个药物关键问题，哪里释放、什么时候释放、释放后怎么杀伤。 精准的意义在于能够扩大毒素的治疗窗也就是用量，甚至能够用原先不能直接用的毒素。从这个角度看，抗体偶连这更像一个理念，就是如何把有效的药物送到特定的地方，解决原来小分子药物或者化疗药物一个精准的问题，在这个理念的框架下有很多类似结构的药物思路，目前最广泛成熟的adc 是特定的靶向单抗+小分子，当然小分子也可以换成激动剂、小核酸、核药之类，靶向也可以是双抗、病毒、片段，玩法多种多样，可探索空间还有很大很大。
ADC 替代化疗是大趋势，目前肿瘤领域由于神药8201的出现，大家都冲进去想占份额，尤其是对于中国药企来讲，adc逻辑清晰更像是排列组合和不断的分子筛选过程，不涉及到靶点生物学研究，更具有行业成本优势，造成了火热的现状。
但本质来说，当偶联的是小分子药物的时候，adc本质还是化疗，核心是毒素，靶点只是途径，所以adc不光是要同靶点之间的比，也要和跨靶点同适应症比，头对头更优才有意义。因为前线用过adc后线再用另外一款同毒素的成功率并不大，如果两个adc靶点不同，但是用的毒素原理近似，那么在同一个癌种内互相会不会存在耐药？把adc比作巡航导弹，知道要打击的目标建筑物同时有红色外墙和尖顶这2个识别特征，分别以这2个特征制导，都是能命中目标的，弹药不换的话两者没有实质区别。尤其是现在追求旁观者效应杀伤，到达肿瘤细胞附近后毒素可以进入周围细胞发挥作用，重复靶向差别不大了。
先发优势占赛道也变得尤为重要，前面adc越神药，意味着后续每个adc研发难度越高，不仅mnc买了很多后面有退货是必然，我觉得从大面上看adc的平均研发成本甚至远高于前几代的modality。
那药企现在研发推进adc的思路是什么样呢，从未解决的癌症倒推应该找什么靶点，或者正向的从已知靶点去看有什么适应症可以做、怎么做也是可以的，正推从人家已知的靶点做me-better的平台相对来说是更简单也经济高效的选择方式。
靶点怎么选，适合的适应症是什么？
靶点要满足几个条件：在想要的癌种里高表达，不想要的癌种内低表达，靶点没有太高的靶向毒性，有比较好的内吞效果（这点目前倒也不是必然了，比如宜联的平台专门就是靶向微环境的，就可以做内吞效率一般的靶点比如MET）。目前很成熟经过验证的靶点像HER2（尤其扎堆，但是尤其的没希望![[辣眼睛]](http://assets.imedao.com/ugc/images/face/emoji_40.png?v=1 "[辣眼睛]"){kind=small}
）、TROP2、CLDN，B7H3（这个还未成药，但是已经是大热门的adc临床管线），c-MET、nectin-4。
不是每一个靶点都能成药的，比如一个经典反例EGFR，是一个非常成熟的靶点，但是这个靶点原来做adc一直不成功，直到百利有一线希望。我觉得比较大原因是，EGFR这个相关药物主要分为两类，一是针对下游信号通路中关键蛋白发生突变，导致不依赖EGFR的持续激活，这一类情况主要由TKI药物，比如最经典的奥西替尼来解决，ADC无法直接应对这类驱动基因突变，能通过表面表达的EGFR蛋白来交叉解决耐药问题；二是当细胞表面EGFR过表达，容易激活下游通路，相应的有西妥昔单抗，但是EGFR在普通组织表达太广，西妥昔单抗的策略是只结合在肿瘤细胞表达的EFGRvIII突变型。艾伯维最早的EGFR ADC就是和EGFR结合，但是选择了低活性的抗体，牺牲了毒性导致最后临床失败。艾万妥双抗其中EGFR部分选择亲和力更低，提升C-MET部分活性以C-MET为主靶向（不过强生并不是一开始就想这么做的，这个双抗的成药之路极其艰难复杂，MET过表达在基线中很少，普遍是用药的旁路激活导致）。
确认目标靶点后，再看靶点在哪些肿瘤细胞上存在表达，以TROP2为例，TROP2在正常组织中有表达，在多种上皮来源肿瘤中则是显著高表达的，如乳腺癌（＞90%）、尿路上皮癌（＜83%）、胃癌（56%）、结肠直肠癌（68.4%）、某些肺癌、胰腺癌、前列腺癌、宫颈癌、头颈癌和卵巢癌等。具体看数据，来源gepia：
看上去肿瘤细胞和正常细胞表达差异显著的乳腺癌、胃癌、结直肠、卵巢癌都能做。
光确认正常组织表达差异之外，事实上还要看肿瘤细胞上的绝对表达量，一般adc要实现有效的活性，细胞表面抗原的要求为至少需要10^4的绝对表达量，trop2的绝对表达量并不高（HER2在乳腺癌高表达能达到10^6量级，即使是低表达也有10^5，所以所谓ultra-low也是相对的）。网上只找到部分数据：
药企内部对绝对表达量肯定会测定，再次筛选能够成药的癌种后，下一步要再看这个适应症原来有哪些用药，以及竞品有哪些adc在研，这直接决定了应该匹配什么样的毒素。
就以最经典的HER2+乳腺癌来说，第一款ADC T-DM1是T（曲妥珠）+DM1（一种微管抑制剂）构成，上市批准是基于III期EMILIA的数据结果，EMILIA入组的是曲妥珠+紫衫类药物（目前标准一线疗法，也可以联用蒽环类阿霉素）治疗后患者，紫衫类药物也是一种微管蛋白抑制剂。即使DM1抗肿瘤活性比紫杉醇强25-500倍，比阿霉素强100-4000倍，可T-DM1的框架没有脱离一线标准曲妥珠+紫衫的思路，临床虽然比拉帕替尼（HER2）联合卡培他滨（DNA毒药物）有显著临床获益，但是OS的HR仅为0.75。所以当T-DXd讲载药换成拓扑异构酶Ⅰ抑制剂DXd（抑制DNA修复解螺旋，抗肿瘤活性是伊立替康活性代谢物SN-38的10倍）的时候，DXd由于不仅具备了旁观者杀伤效应，同时跳出了原先药物机制，头对头T-DM1的临床中PFS的HR直接变成了0.33，提升了惊人的20个月。
说到这里，已经发现有无数个问题需提前审视，1、搭载毒素前线是否有类似药物在用？本身耐药机制？（现在主要就是DNA类毒素和微管抑制剂，一线成熟的化药也是相似逻辑，新毒素还不成熟，所以能理解RDC某种意义作为新毒素就颇受重视。何况ADC本身还有极其复杂耐药机制，参考网页链接 ，MMAE/DM1都是P-gp底物）；2、对特定的肿瘤细胞活性，毒素ic50有多高？最合适的毒素小分子是什么？（喜树碱DXd不是对所有细胞系都一定适用，前线伊立替康会不会导致DXd耐药也未可知。第一三共曾经做过依喜替康Exatecan与吉西他滨联用对比吉西他滨单药，联用效果基本等于单药但毒性远大于单药）；3、比如对于HER2+乳腺癌适应症，TROP2靶点还有没有意义？（显然没有，所以TROP2才会去做三阴性乳腺癌，甚至恒瑞开了个卵巢癌）；4、都说adc可以+pd1，毒素都有刺激细胞死亡的抗原呈递的作用吗？；5、如果自己产品开发的慢了，竞品adc已经上市，临床三期头对头成本吃得消吗？6、靶点表达特异性和毒素毒性、DAR值的平衡关系如何拿捏？等等等等。
我甚至还没提到linker，已经是数不完的组合和坑了。更别提还有无数种其他偶联组合。。
所以启明创投有个观点，对于投资人来讲，靶点和平台不能2个同时都是创新，最好还有安全性数据验证，就比较保险。基于数据驱动的投资比基于原理推测更安全，adc就像大乱炖，所有要素牵一发而动全身环环相扣，不上人体也不能完美预测结果，不要太高预期，而且研发一定是越快越好，这不是一个小biotech能玩的起游戏。