$Bolt Biotherapeutics(BOLT)$ $信达生物(01801)$
昨天，信达生物和Bolt Biotherapeutics 达成合作协议，将共同开发三款治疗肿瘤的抗体-免疫刺激偶联物(ISAC)候选药物，Bolt将从信达生物获得500万美元的现金首付款和潜在未来不超过1,000万美元的股权投资，受该消息刺激，BOLT大涨近10%，而从8月初到现在，其股票已经涨了近70%。参见：信达生物与Bolt达成协议，利用抗体-免疫刺激偶联技术联合研发三款抗肿瘤药物。
去年12月，Bolt 曾在"Nature Cancer"发文详细展示其“ISAC (Immune-Stimulating Antibody Conjugates)”技术，联合曲妥珠单抗在体内外模型中都有非常好的抑瘤效果。
ADC药物和ISAC在结构上类似，通过linker将小分子毒性药物或免疫激活剂耦联在抗体的Fc段，ADC中使用的毒性药物可以是DXd、PBD dimer、DM1等，目前常用的是MMAE，ISAC刚刚兴起，用的多是TLR8/7激活剂或者Sting激活剂。
ISAC主要有三种功能：(1) tumor antigen recognition;(2) FcγR-dependent phagocytosis，ADCP；(3) TLR-mediated activation.在上述文献中作者曾证明缺少胞吞或TLR激活抑瘤效果都会有显著下降，三种功能缺一不可。ISAC和ADC的区别在于，ADC药物像是定向爆破肿瘤，ISAC类似于卧底打入肿瘤内部，激活固有免疫的同时向外部免疫细胞通风报信，因此它可以：
(1) 驱动先天免疫和特异性免疫，可以产生免疫记忆型细胞；
(2) 活化树突状细胞和其他APC细胞；
(3) 通过TLR激活CD4/CD8 T细胞，冷肿瘤变成热肿瘤，可以和其他免疫检查点药物联用。
令人印象深刻的是，经过ISAC治疗的小鼠模型进行reChallenge实验时，ISAC组达到了CR，说明产生了免疫记忆。
Bolt的针对其技术平台Boltbody已经在世界上多个国家申请了专利，专利中对多个单抗药物做了测试，均达到了很好的抑制肿瘤效果：帕博丽珠单抗、纳武单抗、伊匹单抗、阿特珠单抗、曲妥珠单抗、西妥昔单抗（EGFR）、利妥昔单抗、帕妥珠单抗（Her2）、贝伐珠单抗（VEGF）、依那西普（TNF）、奥拉单抗（ PDGFRA ）、埃罗妥珠单抗（ SLAMF7 ）。同时对于TLR家族其他成员包括TLR1、TLR2、TLR3、TLR4、TLR5、TLR6、TLR7、TLR8、TLR9、TLR10、TLR11或其任何组合（如TLR8/7双激活），也进行了一定的测试。
在Blot的网站上也可以看到，除了进展最快的靶向Her2的BDC-001已在临床I期阶段，其还在研靶向PD-L1、CEA的ISAC药物，其中PD-L1药物在C57BL/6小鼠上使用5mpk时也基本达到了完全抑制的效果。
