近日，据一家致力于解决杜氏肌肉营养不良症（DMD）的社区性非营利机构PPMD报道，一名参与辉瑞公司杜氏肌营养不良症（DMD）II期临床试验的男孩已经死亡。
报道内容来源于辉瑞提交给该非营利机构的信件，根据这封信描述的信息来看，该男孩参与了辉瑞名为Daylight的临床试验，并于2023年年接受了该公司的AAV9（腺相关病毒）基因疗法fordadistrogene movaparvovec的治疗。（研发代码：PF-06939926，我们这里简称926）。
辉瑞在社区信中表示，它尚未掌握有关该男孩发生的所有信息，目前正在与试验现场调查员合作以了解更多信息。有鉴于患者死亡，目前辉瑞已经停止了与III期临床CIFFREO交叉部分相关的给药。
这其实不是该药物的第一次死亡事件，在2021年12月时辉瑞公司就报道了一名年轻患者在临床中死亡。
本文将对926的临床问题和DMD领域的开发背景进行简单汇总。
难以攻克的DMD堡垒
在DMD领域使用AAV的尝试，其实先行者几乎都碰了壁，对于DMD这一疾病缺乏足够了解是一方面：因为DMD这一疾病主要涉及心脏，而不同突变类型DMD导致情况更加复杂；AAV技术还有很多不成熟的地方是另外一方面：如AAV的免疫原性，人体对AAV的先天免疫效果
先行者辉瑞，Sarepta，Solid biosciences均在这一领域上栽了跟头，第二梯队的安斯泰来等企业也在这一过程中遭遇了众多问题，后续采用AAV递送的CRISPR基因编辑甚至也导致了死亡案例。
Solid可能是前三家中最惨的一个，技术上他们的SGT-001采用的是与辉瑞相似的AAV9将合成dystrophin的基因（microdystrophin）递送给DMD患者身体。
但很快就受困于AAV剂量限制毒性，19年临床就被FDA叫停，虽然后来工艺迭代一度解除临床暂停，但公司方面最终还是选择放弃，不得不迭代AAV新衣壳去开发SGT-003来解决问题。
2.Sarepta
而Sarepta/罗氏的AAV疗法Elevidys采用的是AAVrh74，虽然成功上市，但其实有一定争议，Elevidys在研究中其实没有达到临床终点，只是依靠积极的次要终点才成功上市。
3.辉瑞
当时Sarepta临床终点没有达到时，辉瑞的CSO兼研发总监Mikael Dolsten称，这使得他们的926在某种程度上成为了 the main game in town（美国俚语：无可奈何的选择）。
也确实是无可奈何的选择，辉瑞方面的问题同样很多，之前I期临床时926就出现过涉及非典型溶血性尿毒症综合征(aHUS)样补体激活的急性肾损伤，使得患者后续需要血液透析和补体抑制剂eculizumab进行治疗。
而接下来就是三起严重不良事件，三名患者接受926治疗后出现严重肌无力，其中两起涉及了心肌炎，而对这一问题的持续探索（由三家先行者共同发起的探索）导致新的临床研究方案将排除具有外显子9至13突变（外显子缺失，复制，插入或点突变）或外显子29和30缺失的DMD患者。
似乎这些特定的缺失患者完全不适用AAV基因治疗……
紧接着就是2021年12月时，一名高剂量组患者因为针对AAV的先天免疫，累及心脏，导致心力衰竭和心源性休克。
4.安斯泰来
而后续跟进的安斯泰来则直接连续砍去三款管线：AT702，AT751，AT753，本来安斯泰来是通过收购基因疗法公司Audentes来获得AAV技术的，他们采用的方法是利用经过修饰的AAV载体来提供反义序列来靶向有问题的DMD蛋白，但来自Audentes的技术却先后出现严重问题，在AT132在2020年到2021年被先后不断被曝死亡事件，且被暂停临床后，这三款DMD的临床管线也遭到了裁去。
安斯泰来曾经试图用Cartesian Therapeutics的蛋白酶来针对AAV问题中的中和抗体，但他们后来显然放弃了。
5.CRISPR
而CRISPR的死亡案例也令人深思。2022年10月一名27岁的DMD患者在接受rAAV9递送的CRISPR疗法后第六天就发生了严重的心肺毒性，后续对该患者的尸检也表明该名患者不仅仅出现了补体激活，还因为AAV9导致的强烈先天免疫累及多器官衰竭。
总结
总的来说，在DMD领域的AAV开发不易，有些病情严重的患者有些时候也很难有更好的选择，这可能是相当难抉择的。例如出现事故的CRISPR-AAV疗法公司，那是哥哥为弟弟治病开发的AAV治疗公司，不愿意失去亲人的尝试谁都会去做。
只能期望未来通过对AAV各方面的改进，能够使其更加安全可靠。