2014年，当48岁的Peter Valadez正在向广告公司打电话时，他突然感觉手部刺痛，并随即被送去了急诊。
他被诊断出患有高级别神经胶质瘤。神经胶质瘤可以和癌王胰腺癌相比的难治癌症，在这一天Valadez的人生突然发生了翻天覆地的变化。
为了活下去，他大脑右侧的肿瘤被手术切除了三次。在他最后一次手术后，一名医生告诉他肿瘤已经无法再次切除了……但肿瘤复发的可能性仍然为98%。
医生告诉他：“你可能只剩下最多6个月可活了，准备好后事吧，最好先告诉你的孩子以后他们的学费得他们自己付了。”
“不过……你也可以去希望之城那儿的CAR-T碰碰运气。”
医生想的是，或许那里的同情性CAR-T治疗能带来一线生机？
Valadez听从了他们的建议，他在2018年被选入希望之城的CAR-T临床，经过治疗后，在过去的五年半里，磁共振成像显示他的脑癌正在缓解。Valadez的左侧部分瘫痪，但他可以拄着拐杖缓慢行走。
在他抗癌的五年半内，他成功看到了原本可能完全看不到的事情，他看到了二儿子大学毕业，还看到了小女儿高中毕业，还看到了自己的大儿子结婚了有个女儿，没什么能比成为祖父更让人喜悦的事情了。
尽管这一段时间对Valadez一家来说这是一段艰难的旅程，但与Valadez结婚31年的乔西说她很感激。
她说，是CAR-T救了他的命。
图：Peter Valadez和他的妻子
迄今为止最大的实体瘤CAR-T临床
众所周知，发生在大脑中的癌症因为位置过于特殊，手术和化疗都具有一定困难，预后，五年生存期和平均生存率都普遍较低。
面对这一挑战，近些年大火的CAR-T不仅需要解决如何进入血脑屏障（BBB）的问题，还因为CAR-T本身可能导致细胞因子综合征和神经毒性的副作用，需要探索给药模式。
近日（3月7日），来自希望之城的研究团队在Nature子刊Nature medicine上发表了迄今为止最大规模的实体瘤CAR-T研究报告。上文提到的Valadez就是此次实体瘤临床的受益者。
在希望之城的研究中，探讨了三种脑内给药模式和两种生产平台的区别，本文将对此进行简单解析。
野马CAR入脑：三种给药两种制造
希望之城的研究人员采用的是野马生物的IL13Rα2靶向CAR-T MB-101。
靶标IL13Rα2是个白介素13的受体，但是作为受体与IL13结合后并不能有效激活经典的信号转导通路，而L13Rα2在正常脑细胞中不会表达，却会在脑胶质瘤中过度表达，与胶质瘤预后不良相关。因此是胶质瘤的理想靶标之一。
这项临床此前就被寄予厚望，2016年发表于《新英格兰医学杂志》的研究中就有一名患者达到CR，这在5年生存率低于10%的胶质母细胞瘤中是难能可贵的。
而现在，研究人员打算在给药方式和制造方式中做到精益求精。
因为大脑给药采用的是局部给药模式，和传统的静脉注射不一样，因此研究人员打算探索不同模式来探索给药的最佳疗效。
他们选择了三种途径和两种制造模式：瘤内给药（ICT）、脑室内（ICV）和ICT/ICV双重给药。
两个制造平台生产出的不同T细胞亚群。
试验被分为五组：第1组，活检后瘤内给药（ICT-活检）；第2组，手术切除（ICT-切除）后的肿瘤内给药；第三组，脑室内（ICV）给药；第四和第五组，ICT和ICV双重给药
其中，第1-4组使用了CD62L+、CD45RA中央记忆T细胞（Tcm）；第5组，利用CD62L+富集的幼稚T细胞、干细胞记忆T细胞和中枢记忆T细胞(Tn/mem)。（如下图所示）
研究概况
在2015年6月至2020年2月期间，共有92名患者入组。其中89位（97%）患者的CAR-T产品成功生产，然而由于肿瘤进展迅速，24名患者没有来得及接受CAR-T产品的治疗。65名患者接受了至少一次CAR-T输注，58名患者接受了至少三次CAR-T输注，可评估疾病反应。
在这58例复发性高级别胶质瘤（脑肿瘤）患者中，29例(多数为胶质母细胞瘤)在CAR - T细胞治疗至少两个月后病情稳定。在同情使用下，在额外的CAR - T细胞治疗周期后，有两名患者部分缓解，一名患者完全缓解，另外一名患者第二次CAR-T注输后完全缓解。其中一位病例就是2016年在《新英格兰医学杂志》上报道的病例。
所有患者的中位总生存期（中位OS）为8个月，高于复发胶质母细胞瘤的6个月预期生存期，而五项细分亚组中，最大剂量第五组有着10.2个月中位OS的好数据。（详情见下图）
研究人员对此表示，他们以后会采用第五组的治疗方案进行治疗，会采用ICT和ICV双重给药的模式，细胞制造上利用CD62L+富集的幼稚T细胞、干细胞记忆T细胞和中枢记忆T细胞(Tn/mem)。
总结
总的来说，上文给出的案例证明了CAR-T在脑瘤中的可用性，并试验得到了给药模式上的突破，对于脑内给药的疗程有一定启发意义，而另外值得观察的是，这次披露的数据也展示了一个问题。
像是脑瘤这样进展迅速的肿瘤，有很大一部分患者（24/89）没来得及接受治疗就去世了，这也表明了现货型CAR-T，或者说Fast CAR-T的重要性。
这可能是国内几家直接去开发同种异体IL13Rα2-CAR-T的Biotech公司，如茂行生物等公司，需要去完成了的。
参考来源：
Christine E. Brown et al, Locoregional delivery of IL-13Rα2-targeting CAR-T cells in recurrent high-grade glioma: a phase 1 trial, Nature Medicine (2024). DOI: 10.1038/s41591-024-02875-1
30亿美元收购逐渐归零，安斯泰来又一款基因疗法被喊停